生物學家發現了阻止癌症的新策略

麻省理工學院的生物學家已經發現了一種幫助腦腫瘤稱為膠質母細胞瘤積極發展的基本機制。 在小鼠中阻斷這種機制後，研究人員能夠阻止腫瘤生長。

研究人員還發現了一種基因標記，可以用來預測哪些病人最有可能受益於這種類型的治療。膠質母細胞瘤通常用放射治療和化療藥物替莫唑胺治療，這可能延長患者的壽命，但在大多數情況下不能治癒。

「在治療腦癌的過程中，很少有特定的或有針對性的抑製劑。麻省理工學院的生物學副教授、綜合癌症研究所的一名成員、該研究的資深作者Michael Hemann說:「對新療法和新想法的迫切需求是非常迫切的。」

在新發現的過程中阻斷一種關鍵蛋白質的藥物已經存在，至少有一種藥物正在臨床試驗中治療癌症。然而，大多數這些抑製劑並沒有穿過血腦屏障。血腦屏障將大腦與血液循環分離，阻止大分子進入大腦。麻省理工學院的研究小組希望開發出能夠跨越這一障礙的藥物，可能是將它們包裝成納米顆粒。

這項研究於9月28日在癌症細胞中出現，這是Hemann實驗室的合作;Jacqueline Lees，科赫研究所的副主任和維吉尼亞和路德維希教授癌症研究的教授;菲利普夏普，麻省理工學院的教授，也是科赫研究所的成員。該論文的主要作者是麻省理工學院博士後克里斯蒂安布勞恩，最近獲得博士學位的Monica Stanciu，以及研究科學家Monica Stanciu。

太多的拼接

幾年前，Stanciu和布勞恩提出了使用一種名為「shRNA」的屏幕來尋找膠質母細胞瘤的基因。這個測試包括使用短鏈RNA來阻斷特定基因的表達。利用這種方法，研究人員可以關閉上千個不同的基因，一個腫瘤細胞，然後測量細胞存活的影響。

這個最熱門的基因之一是一種叫做PRMT5的蛋白質的基因。當這個基因被關閉時，腫瘤細胞停止生長。之前的研究已經把高水平的PRMT5與癌症聯繫起來，但是這種蛋白質是一種可以作用於其他數百種蛋白質的酶，因此科學家們還不確定它是如何刺激癌細胞生長的。

在進一步的實驗中，研究人員分析了當PRMT5被抑制的其他基因時，他們推測PRMT5正在使用一種特殊的基因拼接來刺激腫瘤的生長。基因拼接被要求剪斷被稱為內含子的信使RNA的部分，在基因被複制到信使RNA後就不需要了。

2015年，Boutz和夏普實驗室的其他人發現，大約10%到15%的人類mRNA鏈仍然有1到3個「被拘留的內部」，儘管它們是成熟的。由於這些內子，這些mRNA分子不能離開細胞核。

「我們認為這些鏈基本上是一個信使rna。你有這些非生產性的等形式存在於細胞核中，唯一能讓它們不被翻譯的就是那一種，」布勞恩說，他現在是慕尼黑路德維希馬克西米利安大學的一名物理學家。

在這項新的研究中，研究人員發現PRMT5在調節這種拼接過程中起著關鍵的作用。他們推測，神經幹細胞利用高水平的PRMT5來保證有效的拼接，從而表達出增殖基因的表達。Lees說:「隨著細胞向成熟的狀態轉移，PRMT5水平下降，被拘留的內部水平上升，而與核擴散相關的信使rna則被困在細胞核中。」

當腦細胞發生癌變時，PRMT5水平通常會提高，而與擴散相關的信使rna的拼接會得到改善，最終幫助細胞無法控制地生長。

預測成功

當研究人員在腫瘤細胞中阻斷PRMT5時，他們發現這些細胞停止分裂，進入一個休眠的非分裂狀態。PRMT5抑製劑也阻止了在老鼠皮膚下植入的膠質母細胞瘤的生長，但是由於跨越血腦屏障的困難，這些腫瘤在位於大腦的腫瘤中並沒有起作用。

與許多現有的癌症治療不同，PRMT5抑製劑似乎並沒有引起嚴重的副作用。研究人員認為，這可能是因為成熟細胞在PRMT5功能上並不像癌細胞那樣依賴於癌細胞。

在癌症中心的人類腫瘤和發病機理項目的助理成員奧馬爾阿卜杜勒-瓦哈布說，這些發現揭示了為什麼研究人員以前發現PRMT5是一個很有前途的癌症治療目標。他沒有參與這項研究。

「PRMT5有很多作用，到目前為止，還不清楚它對癌症的作用到底有多重要，」阿卜杜勒-瓦哈卜說。「他們發現，其中一個關鍵貢獻在於RNA拼接機制，而且，當RNA拼接中斷時，關鍵路徑就會被禁用。」

研究人員還發現了一種生物標記，可以幫助確定最有可能從PRMT5抑製劑中獲益的患者。這個標記是兩種蛋白質的比率，它作為PRMT5的拼接活動的共同因子，並揭示了這些腫瘤細胞中的PRMT5是否參與了拼接或其他的細胞功能。

「當你考慮臨床試驗時，這一點非常重要，因為如果50%或25%的腫瘤會有一些反應，而其他的不是，你可能沒有辦法將它瞄準那些可能有特殊療效的病人。」Hemann說:「由於缺乏對誰會做出反應的理解，審判的總體成功可能會受到損害。」

麻省理工學院的研究小組正在研究PRMT5在其他類型癌症中的潛在作用，包括肺腫瘤。他們還希望能識別出他們發現的拼接過程中涉及的其他基因和蛋白質，這也可以成為很好的藥物靶點。

研究人員說，這個項目是由幾個不同實驗室的學生和博士後發起的，它為麻省理工學院和科氏研究所發現的合作精神和「科學創業精神」提供了一個很好的例子。

Lees說:「我認為這是一個典型的例子，說明麻省理工是一種自下而上的地方。」「學生和博士後們對不同的想法感到興奮，他們坐在彼此的研討會上，聆聽有趣的東西，把他們拉到一起。」這確實是一個很好的例子，是麻省理工學院的年輕人所擁有的創造力。他們無所畏懼。」(白木清水 206925)

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