2017年9月Science期刊不得不看的亮點研究

9月份結束了，9月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Science：重磅！一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染

doi:10.1126/science.aan8630

一種三特異性抗體示意圖。藍色、紫色和綠色片段分別結合到HIV的一種不同的關鍵位點上。圖片來自NIAI

在一項新的研究中，美國研究人員報道在實驗室製造的一種三特異性抗體（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用來製造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相關研究結果2017年9月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques」。

這種三特異性抗體是由來自美國國家衛生研究院（NIH）和法國製藥公司賽諾菲的研究人員開發出的，而且在實驗室中也比單一的天然抗體更強地阻止更多的HIV毒株感染細胞。這種新的廣發中和抗體結合到HIV的三個不同的關鍵位點上。

目前，這些研究人員正在計劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗，希望它最終能夠被用來長期地預防和治療HIV。通過與HIV的3個不同位點結合，相比於單一的天然抗體，這種病毒應當更難躲避這種三特異性抗體。

2.Science：毒蛙如何對自己的神經毒素產生抵抗力？

doi:10.1126/science.aan5061

-不要讓它們的外表欺騙你：頂針般大小的、色彩鮮艷的、粘糊糊的毒蛙事實上攜帶著我們知道的一些最為劇毒的神經毒素。在一項新的研究中，來自美國和德國的研究人員離解決一個相關的令人撓頭的問題---這些毒蛙如何阻止自己中毒？---更接近一步。這個答案可能對抵抗疼痛和上癮產生潛在的影響。相關研究結果發表在2017年9月22日的Science期刊上，論文標題為「Interacting amino acid replacements allow poison frogs to evolve epibatidine resistance」。論文通信作者為美國德克薩斯州大學奧斯汀分校博士後研究員Rebecca Tarvin博士。

這項新的研究利用一小群使用地棘蛙素（epibatidine）的毒蛙解答了這個問題。為了不被捕食者吃掉，這些毒蛙使用這種毒素（即地棘蛙素）。這種毒素結合到動物神經系統的受體上，能夠導致高血壓、癲癇，甚至死亡。這些研究人員發現這些毒蛙發生的一種小的基因突變，即在組成這種受體的2500個氨基酸殘基中，僅3個發生變化，就可阻止這種毒素作用於這些毒蛙自己的受體，從而使得它們對這種毒素的致死作用產生抵抗力。不僅如此，而且在這些毒蛙的進化過程中，相同的變化獨立地出現了三次。

這項新的研究因證實某些毒蛙如何經過進化阻斷地棘蛙素同時保持使用大腦需要的受體，這有助讓科學家們了解關於地棘蛙素的信息。這些信息最終可能被證實有助於設計藥物，如新的止痛劑或抵抗尼古丁成癮的藥物。

3.Science：震驚！發現胰腺瘤中的細菌讓化療藥物吉西他濱失效

doi:10.1126/science.aah5043

圖片來自以色列魏茨曼科學研究所。

針對化療藥物有時並不有效的原因，我們如今有一種新的解釋：細菌。在一項新的研究中，來自美國和以色列的研究人員描述了他們的發現：某些細菌能夠在人胰腺瘤內發現到。這一發現進 一步證實這些細菌中的一些含有一種讓被用來治療多種癌症（包括胰腺癌）的常見藥物失效的酶。通過以癌症模式小鼠為研究對象，他們證實在化療的基礎上進行抗生素治療可能顯著地優於 單純的化療。相關研究結果發表在2017年9月15日的Science期刊上，論文標題為「Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine」。論文通信作者為以色列魏茨曼科學研究所分子細胞生物學系的Ravid Straussman博士。

這些研究人員從胰腺癌患者的腫瘤中分離出細菌，並且測試了它們如何影響胰腺癌細胞對化療藥物吉西他濱（gemcitabine）的敏感性。確實，這些細菌中的一些阻止這種藥物發揮作用。進一 步的研究證實這些細菌代謝這種藥物，使得它沒有療效。他們能夠發現導致這種現象的細菌基因，即一種被稱作胞苷脫氨酶（cytidine deaminase, CDD）的基因。他們證實CDD基因存在兩種 形式：一種較短的形式和一種較長的形式。僅攜帶著CDD基因較長形式的細菌能夠讓吉西他濱失活。這種藥物對這些細菌沒有明顯的影響。

這些研究人員研究了100多種人胰腺瘤樣品，證實這些攜帶著CDD基因較長形式的特定細菌確實在患者的胰腺瘤中存活。他們也利用多種方法可視化觀察到人胰腺瘤內的這些細菌。這是至關重 要的，這是因為細菌污染是實驗室研究的一個真正存在的問題。

在這項新的研究中，利用兩組細菌---那些含有CDD基因較長形式的細菌和那些CDD基因已被敲除的細菌---針對癌症模式小鼠進一步開展實驗。當讓這些小鼠服用吉西他濱時，僅那組攜帶著完 整CDD基因的細菌表現出抵抗性。在利用抗生素進行治療之後，這組細菌也對這種化療藥物作出反應。

4.Science：重大突破！發現調節口渴的神經元

doi:10.1126/science.aan6747; doi:10.1126/science.aao5574

是什麼讓我們感到口渴？在某種程度上，答案是顯而易見的：如果我們不喝足夠的水，那麼我們的身體給我們發送不愉快的提醒信號：口乾舌燥和強烈的喝水慾望。如今，在一項新的研究中 ，來自美國斯坦福大學的研究人員指出一種更加深刻的答案在於一組位於大腦深處的視葉前神經元（preoptic neuron），它們的功能是讓那些沒有喝足夠水的人感到不愉快。相關研究結果發 表在2017年9月15日的Science期刊上，論文標題為「Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive」。

這種答案從神經生物學方面支持了一種存在了70年的被稱作驅動力減低（drive reduction）的生理學理論，至少這適用於口渴，但是這並不完全是研究生William Allen、他的導師Liqun Luo 博士（霍華德-休斯醫學研究所研究員、生物學教授）和同事們著手研究的東西。相反，他們想要更好地理解激勵的性質，而且研究小鼠和大鼠的神經科學家們幾乎總是利用水操縱這一點。

在這項新的研究中，這些研究人員首先利用TRAP2技術對已斷水的小鼠中的有活性的神經元進行標記，隨後利用光遺傳學技術或者加入光敏感性基因，這樣就可通過使用光纖光線開啟和關閉標 記的神經元。如果他們鑒定出和標記調節口渴的神經元是對的，那麼他們隨後就應當能夠控制他們的小鼠如何感到口渴。

隨後的實驗確實證實了這一點。這些研究人員不僅能夠讓吃飽喝足的小鼠喝水，他們也能夠僅通過多久刺激口渴神經元，精細地控制這些小鼠多久去喝水，這就是它們多久去按控制桿以便獲 得水分。事實上，他們進一步證實他們能夠培訓小鼠去按控制桿，不是為了獲得水分，而僅是為了關閉對調節口渴的神經元的光遺傳學激活。

5.Science：重磅！開發出分揀貨物分子的DNA納米機器人

doi:10.1126/science.aan6558; doi:10.1126/science.aao5125

在一項新的研究中，美國加州理工學院生物工程助理教授Lulu Qian和同事們開發出一種由單鏈DNA組成的納米機器人，這種納米機器人能夠自主地在一種分子表面上「行走」，抓住某些分子 ，並且將它們釋放到指定的位置上。相關研究結果發表在2017年9月15日的Science期刊上，論文標題為「A cargo-sorting DNA robot」。

在論文第一作者Anupama Thubagere博士的領導下，這些研究人員構建出三種能夠被用來組裝DNA機器人的基礎構件：「腿部（leg）」攜帶著兩隻「腳（feet）」用於行走；「手臂（arm）」 和「手（hand）」用於抓住貨物；體節（segment），能夠識別特定的釋放位點，並且給手發送信號釋放它抓住的貨物。每個構件僅由單鏈DNA中的幾個核苷酸組成。

在這項新的研究中，Qian團隊構建出能夠在一種納米機器人，這種納米機器人能夠在一種分子表面上探索，抓起兩個不同分子：一個黃色熒光染料分子和一個粉紅色熒光染料分子，隨後將它 們分發到這個表面上的兩個不同的區域。使用熒光染料分子能夠讓這些研究人員觀察這些分子是否最終能夠在它們的預定位置上出現。這種納米機器人在24小時內成功地分揀6個分子：3個黃 色熒光染料分子和3個粉紅色熒光染料分子，到它們的正確位置上。加入更多的納米機器人到這種表面上會縮短完成這項任務所需的時間。

設計DNA納米機器人的關鍵在於DNA具有獨特的理化性質，而且這些理化性質是已知的和可編程的。單鏈DNA是由4種不同的核苷酸（A、G、C和T）組成的。這些核苷酸成對地結合在一起：A與T 配對，G和C配對。當單鏈DNA遇到所謂的互補鏈（比如CGATT和AATCG）時，這兩條DNA鏈壓縮在一起，形成傳統的雙螺旋形狀。

利用這些理化性質，這些研究人員不僅能夠設計納米機器人，而且也能夠設計「運動場（playground）」，比如分子木釘板（molecular pegboards），以便在其上面測試這些納米機器人。在 這項新的研究中，這種DNA納米機器人在長58納米寬58納米的分子木釘板上移動，而且這種分子木釘板上的由單鏈DNA組成的木釘與這種納米機器人的腿部和腳具有互補性。這種納米機器人利 用它的腿部和一隻腳結合到這種分子木釘板的一個木釘上，而這種納米機器人的另一隻腳能夠自由地浮動。當隨機的分子波動導致這隻自由浮動的腳遇到附近的一個木釘時，它拉著這種納米 機器人到這個新的木釘上，同時讓這種納米機器的另一隻腳自由地浮動。當這種納米機器人在每一步中隨機地移動時，這個過程持續地進行。

這可能讓一個納米機器人花費一天的時間來探索整塊分子木釘板。在此過程中，當這個納米機器人遇到附著到木釘上的貨物分子時，它利用它的「手」抓住這些貨物分子，並且攜帶著它們直 到它檢測到釋放位置的信號。這個過程較為緩慢，但是它允許設計一種非常簡單的消耗非常少化學能的納米機器人。

6.Science：首次解析出史上解析度最高的β澱粉樣蛋白纖維結構

doi:10.1126/science.aao2825

圖片來自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gu

在一項新的研究中，來自德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術、固態核磁共振光譜技術和X射線衍射技術，解析出有史以來解析度最高的β澱粉樣蛋白纖維（amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纖維）結構。人體自身的Aβ蛋白纖維是與阿爾茨海默病相關聯的大腦蛋白沉積物的主要組分。他們解析出的這種原子水平的三維結構揭示出這些有害堆積物生長的之前未知的方面和遺傳風險因素的影響。相關研究結果於2017年9月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Fibril structure of amyloid-?(1-42) by cryoelectron microscopy」。

這種結構揭示出很多個β澱粉樣蛋白（Aβ）分子如何成層地交錯排列在一起，形成所謂的原纖維（protofilament）。兩個這樣的原纖維彼此纏繞在一起，形成Aβ蛋白纖維。如果幾個這樣的Aβ蛋白纖維纏結在一起，它們就產生在阿爾茨海默病患者的大腦組織中檢測到的特徵性堆積物或者說斑塊。

這種結構的解析度為4埃（即0.4納米），與原子半徑和原子鍵長度屬於同一個數量級。與之前的研究不同的是，這種結構首次展示出Aβ蛋白的精確位置和相互作用。因此，這些纏結在一起的原纖維中的Aβ蛋白分子並未不是處於相同的水平，而是像拉鏈那樣，相隔半個間隔交錯排列。再者，這種結構首次揭示出很多個Aβ蛋白分子中的所有42個氨基酸殘基的位置和構象。

7.Science：重磅！首次證實凝縮蛋白具有馬達功能

doi:10.1126/science.aan6516

生物學的眾多奧秘之一是：細胞如何巧妙地分配它複製的DNA到兩個子細胞中？一個多世紀以來，我們已知道細胞中的DNA就好比一盤義大利麵條：雜亂地混合在一起的麵條。當細胞分裂時，它們必須將兩米長的DNA包裝成整潔的小包裹---染色體。這種包裝是由凝縮蛋白（condensin）誘導的，但是科學家們對它的真實作用機制產生分歧。一種觀點是這種蛋白像鉤子那樣發揮作用，隨機地抓住雜亂的DNA的某個地方，隨後將這些DNA系在一起。另一種觀點是這種環形的蛋白將DNA往內擠壓，產生一種環。

在一項新的研究中，來自德國、美國和荷蘭的研究人員大為支持這種環擠壓（loop-extrusion）觀點，證實凝縮蛋白確實具有產生這種動態變化所需的馬達功能。相關研究結果於2017年9月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「The condensin complex is a mechanochemical motor that translocates along DNA」。

論文共同作者、荷蘭代爾夫特理工大學卡弗里研究所研究部主任Cees Dekker解釋道，「在細胞生物學領域，針對這個問題存在不同的觀點。近年來，凝縮蛋白擠壓成環的觀點勝出，獲得計算機模擬的支持。這種觀點是環形的凝縮蛋白抓住DNA，以一種環狀的方式擠壓DNA通過它的環狀結構。僅當這種蛋白具有馬達活性時，這才是有可能實現的。這種環擠壓觀點存在的一個問題是迄今為止，這種類型的馬達功能未被檢測到。此外，擠壓DNA環通過凝縮蛋白的環狀結構需要太多的能量，遠多於我們針對凝縮蛋白觀察到的能量消耗。」

8.Science：在帕金森病早期進行抗氧化劑治療有望阻止神經退化，改善神經元功能

doi:10.1126/science.aam9080

在一項新的研究中，來自美國、德國和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導致帕金森病患者出現神經元退化的級聯事件，並且找出干擾它的方法。相關研究結果於2017年9月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson』s disease」。論文通信作者為美國西北大學費恩柏格醫學院的Dimitri Krainc博士。論文第一作者為Krainc實驗室博士後研究員Lena Burbulla。

利用來自帕金森病患者的人神經元，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級聯事件，這種級聯事件是由發生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動的。特別地，這項新的研究證實發生氧化的多巴胺堆積會抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶。這種抑制接著會削弱溶酶體的整體功能，導致神經元退化。

不過，發生氧化的多巴胺堆積並不干擾溶酶體。Krainc和他的同事們發現這種多巴胺也通過增加線粒體氧化應激，破壞這些神經元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導致發生氧化的多巴胺水平增加，從而產生一種惡性循環。

Krainc說，「在我們的實驗中起作用的關鍵策略之一就是在這種級聯事件早期利用改善線粒體氧化應激和降低發生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經元。利用這種方法，我們發現我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經元中發生的級聯事件下游的毒性作用。」

這種干擾發生氧化的多巴胺引發的有害級聯事件的方法可能為在未來開發新的療法提供一種靶標。然而，鑒定出患者或者處於在神經退化早期階段的受試者是比較困難的，這是因為神經損傷經常在任何癥狀出現之前就已發生。

9.Science：揭示基因轉錄暫停機制

doi:10.1126/science.aan3269

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042。

轉錄是基因表達的一個至為重要的步驟。在一項新的研究中，來自中國清華大學、美國西北大學、德克薩斯大學達拉斯分校和邁阿密大學的研究人員發現調控一種影響轉錄的蛋白的機制。這一發現可能導致人們開發出控制基因異常表達的藥物。相關研究結果於2017年8月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為「PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation」。論文通信作者為西北大學費恩柏格醫學院生物化學與分子遺傳學主任Ali Shilatifard教授。論文第一作者是Shilatifard實驗室的博士生Fei Chen。

當包括RNA聚合酶II （RNA Polymerase II, Pol II）在內的因子在位於基因上游的被稱作啟動子的DNA序列上組裝時，基因轉錄過程就開始了。Pol II對蛋白編碼基因進行轉錄。

儘管之前的一項研究已確定移除PAF1會讓Pol II從它的暫停狀態中釋放出來，但是它並未揭示出PAF1的特異性作用機制。直到Chen開始探究轉錄增強子的作用時，他和他的合作者們才鑒定出其中存在的關聯性。 在這項新的研究中，Chen發現移除PAF1會調節增強子區域激活，從而導致暫停和釋放。

Shilatifard說，「鑒於我們發現PAF1在增強子激活和Pol II暫停/釋放中的功能，我們能夠通過篩選鑒定出這種過程的抑製劑、激活劑和增強劑，隨後繼續研究這種過程當遭受異常調節時導致的疾病。」

10.Science：發現神經膠質細胞在大腦發育中起著重要作用

doi:10.1126/science.aan3174; doi:10.1126/science.aao2991

在一項新的研究中，來自美國紐約大學的研究人員發現大腦發育的一個意料之外的來源。這一發現為構建神經系統提供新的認識。他們證實神經膠質細胞（glia），即一類長期以來被認為是 支持細胞的非神經元細胞，實際上在大腦的神經細胞發育中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表在2017年9月1日的Science期刊上，論文標題為「Glia relay differentiation cues to coordinate neuronal development in Drosophila」。

大腦是由兩種廣泛的細胞類型---神經細胞（或者說神經元）和神經膠質細胞---組成。神經膠質細胞是非神經細胞，佔大腦容量的一半以上。鑒於神經膠質細胞在大腦的細胞組成中佔據多數 ，這些研究人員猜測它們可能在大腦發育中發揮著一種重要的作用。

為了研究這一點，他們探究了果蠅的視覺系統。果蠅是這類研究的一種強大的模式生物，這是因為它的視覺系統類似於人類的視覺系統，具有重複的微型迴路來檢測和加工整個視野範圍內的 光線。這種動態變化對科學家們而言是特別令人關注的，這是因為當大腦發育時，它必須協調視網膜中的神經元增加和大腦較遠區域中的其他神經元。

在這項研究中，這些研究人員發現神經元發育協調是通過神經膠質細胞群體實現的，這些神經膠質細胞將來自視網膜的信號接力傳遞到大腦中，從而將大腦中的細胞變成神經元。（生物谷 Bioon.com）

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