這項20年前被發現，獲得諾獎的重要技術，終於要帶來新葯？

目前上市的大多數藥物，無論是藥片還是生物製品，大都針對功能異常的蛋白質並試圖把它們從體內消除。相比之下，RNAi（RNA干擾）可以追溯到蛋白質生產錯誤的根源，將基因到蛋白的表達途徑關閉。可以說，RNAi是一種從源頭上治癒疾病的手段。

更多醫藥健康新聞，請您關注康安途海外就醫

今年9月，一項至關重要的RNAi新葯晚期臨床試驗迎來了結果。Alnylam和賽諾菲(Sanofi)合作開發的RNAi新葯patisiran治療多發神經病變性遺傳性ATTR型澱粉樣變的3期臨床試驗表明，這種藥物是有效的，而且安全。

這個消息可謂是振奮人心。科學家們幾十年來一直在使用RNA干擾技術來使基因沉默。生物學的研究取得突破已經過去20多年，但是，如何安全有效地將RNAi治療方法提供給正確的細胞是一個漫長而緩慢的過程。

線蟲的巨大成功如何在人體里重現？

RNA干擾的現象在20世紀90年代首次在線蟲中被觀察到，1998年兩位科學家Andrew Fire博士和Craig Mello博士在《Nature》上發表了一篇論文，證明了線蟲的基因可以被沉默而不表達。這項突破性成果很快就在2006年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。從那時起，許多公司開始嘗試開發基於RNAi的新型治療藥物。

2006年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Andrew Fire博士（左）和Craig Mello博士（圖片來源：STAT）

期望越高，壓力越大。研發創新藥物也是如此。

科學家在開發RNAi藥物過程中遇到了重重困難。許多公司遺憾地發現：雖然基因沉默在線蟲中很簡單，但在哺乳動物體內要複雜得多。

RNAi輸送系統非常複雜。安全問題多年來一直困擾著RNAi領域：當RNAi治療未被傳遞到正確的組織時，會出現預料之外的危險副作用，而這些副作用在之前的動物實驗中並沒有觀測到。

由於藥物安全輸送的突出問題，最初開發的RNAi藥物均以失敗告終。去年，Alnylam不得不撤銷其臨床進展最快藥物之一revusiran。因為該藥物在稱為轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的罕見神經疾病中使患者加劇了疼痛。有幾名患者在臨床試驗中死亡，目前尚不清楚原因。

如何將RNAi負載安全地放置在正確的組織中，最大限度地減少對其他身體功能的影響。成為RNAi藥物開發中最具有挑戰性的難題。

通過誘導基因靶標轉錄物的降解，RNAi沉默或降低基因的表達（圖片來源：Thermo Fisher）

包括Alnylam在內的一些生物公司越挫越勇，積極地研究如何用更好的方法把RNAi藥物輸送到正確的人體組織。目前有幾種不同的技術來改善藥物輸送，並且提高安全性。例如Alnylam將RNAi藥物與脂質納米顆粒或脂肪結合的方法，使它到達肝臟。另一種廣泛使用的方法是把小干擾RNA( Small Interfering RNA, siRNA)與一種稱為稱為「 GalNAc 」的糖衍生物相連，幫助其在肝臟中安全工作。這種經過修飾的siRNA不但更容易被細胞吸收，而且具備更高的穩定性，使得siRNA的療效更持久。

這兩種方法都在臨床前實驗中表現出應用前景，脂質納米顆粒方法被用在Alnylam公司的新葯patisiran上，在治療多發神經病變性遺傳性ATTR型澱粉樣變的3期臨床實驗中取得了積極結果。所以最初困擾RNAi領域的安全輸送的障礙似乎是可以克服的。實現這一結果，Alnylam花了15年時間，超過10億美元的努力。（相關閱讀：重磅！20年後，首款RNAi療法終見曙光）

哪些RNAi生物公司正在擁抱變革？

除了patisiran，Alnylam共有8種RNAi藥物正在臨床試驗階段，治療從乙肝到高膽固醇等疾病。Alnylam另外一款治療超罕見卟啉症的RNAi藥物givosiran已經獲得FDA的突破性療法認定，早期臨床試驗數據積極，3期臨床將於今年第四季度開始。今年7月，血友病創新RNAi藥物fitusiran公布了臨床2期良好結果，該藥物同樣使用了Alnylam的ESC-GalNAc共軛技術，使皮下給葯具有更高的效力和耐久性。去年11月，治療高膽固醇的Inclisiran也完成了臨床2期試驗，結果良好。

Alnylam公司研發管線（圖片來源：Alnylam官網）

另一個最接近RNAi的成功藥物來自於Ionis和Biogen，2016年底獲得了FDA的批准，這種名為Spinraza的新葯治療脊髓性肌肉萎縮（SMA）。患有該疾病的兒童不能產生足夠的稱為SMN的蛋白質，該藥物通過擴增產生蛋白質的基因起作用，從而允許身體產生更多的蛋白質。在某種意義上說，它與基因沉默相反，但是該藥物的上市相當於對沉默或擴增有缺陷基因的藥物機理的一般概念驗證。

其他一些公司也在紛紛擁抱技術變革，致力於採用RNAi藥物治療中樞神經系統疾病或加強癌症免疫治療的效果。

Arrowhead公司近期公布了RNAi藥物ARC-520在乙肝患者中的2期臨床結果。基於試驗數據，該公司認為這款RNAi藥物可以作為治療慢性HBV的基石治療。因為它可以直接抵抗HBV病毒的所有產物，並具有與其他藥物協同作用的能力。

Dicerna公司RNAi藥物治療原發性高氧尿症，一種罕見的遺傳性疾病，尿液中的草酸鹽的物質過量生成和積累。公司的RNAi藥物旨在關閉產生所有過量草酸鹽的酶，即將進入臨床。

RXi公司和Wave Life Sciences公司都在研究採用RNAi藥物治療更加廣泛的疾病類型，包括癌症。

未來突破在哪裡？

如今，我們已經習慣單克隆抗體做為一個非常重要的新葯類別。但是，單抗在研發過程中幾乎遇到了與RNAi一樣多的障礙。早在1984年，就有三位科學家因為單克隆抗體的發現而獲得諾貝爾獎。然而直到近二十年之後，成型的單抗藥物才逐漸問世。如今，以單抗藥物為主體的免疫療法，成了攻克癌症等重大疾病的主力軍之一。

無數科學家的堅持不懈解決了研發和生產方面各種大小困難，才使得單抗得以在藥物史上佔有重要一席之地。業內人士指出，如果可以在肝臟以為工作，RNAi也可以擁有很高的治療價值。

越來越多的學術機構重拾對於RNAi基礎問題的研究熱情。

Locana公司是由加利福尼亞大學聖地亞哥分校（University of California, San Diego）的RNA研究員Gene Yeo創立的，他認為可以打破肝臟屏障。該公司的目標是使用CRISPR基因編輯來研發可以傳遞到中樞神經系統的RNA藥物。

這顯然是一項艱巨的任務。Gene Yeo教授採用的方法是CRISPR來靶向RNA而不是DNA。常規CRISPR是利用Cas9蛋白識別並綁定特定DNA序列，再進行切割，而 Yeo教授團隊修改了Cas9蛋白，讓其能綁定並編輯RNA而非DNA。

研究人員使用CRISPR來摧毀肌營養不良症患者的肌肉細胞中的致命的重複性RNA（紅色），未處理的細胞（左）和用CRISPR處理後的細胞（右）（圖片來源:MIT Technology Review)

該研究組近日在《細胞》上發表論文，利用CRISPR技術能消除亨廷頓舞蹈症和肌萎縮側索硬化症（ALS）的細胞中95％以上的RNA錯誤重複序列。患病細胞變得類似健康細胞。Yeo教授認為，由有害RNA重複引起的20多種遺傳性疾病都可能從這種治療中獲益。

獲得1993年諾貝爾生理學或醫學獎的遺傳學家Phil Sharp教授曾表示，他相信RNAi終將造福患者。在他看來，像RNAi這種可能帶來醫學革命的技術，想要迎來大規模的應用，再等上多久都不算奇怪。

還好我們也許不需要等待太久。隨著Alnylam公司的藥物晚期臨床試驗大獲成功，我們很快有望迎接一個新類別藥物的到來。

這項近20年前被發現，並於2006年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的重要科學技術，幫助人類攻克罕見疾病乃至更多的複雜常見疾病，終將成為可能。

參考資料：

[1] A drug with the startling power to mute defective genes raises hopes for a new class of therapies — but hurdles abound

[2] Alnylam』s rare disease drug shines in trial, paving way for a brand-new class of medicines

[3] When a Nobel Prize brings a shower of hype: the roller coaster ride of RNAi

[4] Alnylam公司官網

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！