Nature：人類A3G蛋白對HIV-1的抑制能力，阻止病毒複製

十五年前，人們發現了一類蛋白質，它賦予人類對HIV-1的天然免疫力。不幸的是，病毒是聰明的已經進化到可以戰鬥這些蛋白質。東北大學研究人員在他們的合作者的幫助下，已經對這些蛋白質進行了幾年的研究，以幫助進一步了解它們的功能和機制，以期更好地對付HIV-1。

這項研究發表在《自然通訊》(nature Communications)上，突出了東北物理學教授、馬克·威廉姆斯(Mark Williams)、博士後研究員麥克·摩爾斯(Mike Morse)、加拿大薩斯喀徹溫大學(University of Saskatchewan)教授、俄亥俄州立大學(Ohio State University)Ioulia rou吉娜的工作。本文研究了一種有能力抑制hiv - 1的人類蛋白質， APOBEC3G(A3G) 。

他們的研究結果表明，當A3G蛋白質從一個單一的蛋白質(單體)生長到一個雙蛋白複合物(二聚體)時，它的功能就轉變成一種編輯蛋白作為病毒的進一步複製阻止變異病毒DNA的路障。

威廉姆斯說：「令我驚訝的是二聚體已經足夠了。」我們得到了數據，數據告訴了我們這些，但我們花了很長時間才意識到理解這一數據的唯一方法是二聚體必須是蛋白質性質突變的模型。

威廉姆斯實驗室的單分子生物物理學專門研究一種叫做光鑷的儀器，研究分子，如單個DNA分子或DNA -蛋白複合物。這個工具將DNA或RNA放在兩個聚苯乙烯珠子之間，觀察其長度和張力的變化，觀察DNA與DNA的相互作用。利用這項技術，實驗室研究了許多不同的生物系統，包括hiv - 1複製。這些生物物理方法與酶活性實驗的結合，以及由Chelico實驗室創造的A3G突變形式，使得Williams和Morse可以比較不同突變體的蛋白質的原始形態，而這些突變體包含結構變化。這使得分離的過程得到了穩定的結合的二聚蛋白。

在過去的12年中，威廉姆斯實驗室在NIH資助下研究了HIV-1複製。他們最近的項目包括了解人類免疫系統的天然免疫蛋白。APOBEC3家族中有七個蛋白，其中一些攻擊逆轉錄病毒像HIV-1，而其他攻擊反轉錄轉座子，這是遺傳因素，擴大自己的基因組內，有可能引起疾病。

所有的APOBEC蛋白都是胞苷脫氨酶，允許它們修改單鏈DNA以取代基，當鏈被複制時引起突變。然而，A3G的另一個功能卻恰恰相反。它可以成為一種穩定的結合蛋白，抑制逆轉錄過程的發生，阻止hiv - 1的複製。這是因為一個叫做低聚反應的過程，單一蛋白質單元(單體)結合在一起產生多蛋白複合物或低聚物。

威廉姆斯說：「你可以不斷地改變自己的想法，同時也能阻止其他東西的移動，這一點並沒有什麼意義。這就是為什麼低聚反應如此重要。當他們開始快速向前移動，隨著時間的推移，他們對和變得非常緩慢。」

這組研究人員在2014年《自然化學》雜誌上發表的論文中發現了低聚現象。他們的研究表明，多蛋白複合物的生長導致蛋白質減慢，但不知道需要多少蛋白質才能使慢複合物變得緩慢。如果數字高，結果可能與病毒複製不相關。此外，他們還可以證明複合物的反應速度緩慢，但他們無法判斷慢複合物是否有酶活性。但現在他們的新研究已經找到了這兩個關鍵問題的答案。

「在我們直接觀察蛋白質與DNA結合的實驗之間，以及切利科教授研究A3G酶活性的研究中，我們發現，在短時間尺度上，單體形式，蛋白質與DNA的結合和解離非常迅速， 高酶活性，「莫爾斯說。 「但是一旦你讓它形成這些低聚物，綁定就更加穩定了，並不會很容易解離。切利科教授發現，當這個過程發生時，酶活性實際上會降低，所以你有這兩個功能 - 酶 一次性發生的活性和一種形式，以及由於低聚而在另一個時間尺度上發生的次要功能。

他們的研究表明，即使只有兩種蛋白質聚在一起，形成二聚體也會發生這種情況。二聚體足以使蛋白質複合物穩定並改變蛋白質的功能。由於只需要二聚體，所以多個路障可以起到防止逆轉錄發生的作用。現在，這個重要功能更有可能與生物相關。

「知道抑制HIV-1的藥物可能是幫助設計抗HIV藥物新方法的指南，HIV-1病毒已經開發出自己的蛋白質來誘導細胞降解APOBEC蛋白質，所以如果我們能夠找出如何阻止降解，也許我們可以提高這種蛋白質抑制HIV-1的能力，「威廉姆斯說。

東北大學的Williams實驗室計劃繼續研究不同的APOBEC蛋白質，其他蛋白質抑制HIV-1或反轉錄轉座子。通過使用其獨特的生物物理測量工具研究這些蛋白質，他們的實驗室希望了解蛋白質的調節，活性和過程，以幫助我們進一步準備艾滋病毒和其他相關疾病。

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原文出自 :eurekalert

譯文作者：Eric 雲飛

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