自身免疫性疾病Autoimmunity Diseases是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。許多疾病相繼被列為自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗體的存在與自身免疫性疾病並非兩個等同的概念，自身抗體可存在於無自身免疫性疾病的正常人特別是老年人，如抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺上皮細胞抗體、胃壁細胞抗體、細胞核DNA抗體等。有時，受損或抗原性發生變化的組織可激發自身抗體的產生，如心肌缺血時，壞死的心肌可導致抗心肌自身抗體形成，但此抗體並無致病作用，是一種繼發性免疫反應。

原因主要是

1.自身抗原的出現

（1）隱蔽抗原的釋放。

（2）自身抗原發生改變。

2.免疫調節異常

（1）多克隆刺激劑的旁路活化。

（2）Th1和Th2細胞功能失衡。

3.交叉抗原

（1）柯薩奇病毒→糖尿病。

（2）鏈球菌感染→急性腎小球腎炎，風濕性心臟病。

4.遺傳因素。

臨床表現

1.器官特異性自身免疫病

組織器官的病理損害和功能障礙僅限於抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一器官。主要有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重症肌無力、潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發性膽汁性肝硬化、多發性腦脊髓硬化症、急性特發性多神經炎等，其中常見者將分別於各系統疾病中敘述。

2.系統性自身免疫病

由於抗原抗體複合物廣泛沉積於血管壁等原因導致全身多器官損害，稱系統性自身免疫病。習慣上又稱之為膠原病或結締組織病，這是由於免疫損傷導致血管壁及間質的纖維素樣壞死性炎症及隨後產生多器官的膠原纖維增生所致。事實上無論從超微結構及生化代謝看，膠原纖維大多並無原發性改變，常見的自身免疫病有以下幾種：

（1）系統性紅斑狼瘡該病多見於育齡女性，可以囊括所有結締組織病的臨床特徵，表現為多器官系統受累，可有發熱、面部紅斑、關節痛、脫髮、口腔潰瘍等，可累及腎臟、血液系統、心血管及神經系統等。

（2）類風濕關節炎好發生於中老年女性，是全身性疾病，病變主要侵及關節。關節癥狀一般反覆發作，隨著發作次數的增多，關節破壞日益嚴重，最後導致程度不等的功能障礙和畸形。除關節外，皮膚類風濕結節、動脈炎、心包炎、鞏膜炎、淋巴結炎、肝脾腫大、神經病變等也不少見。

（3）系統性血管炎包括一系列以血管壁慢性炎症反應致血管壁受損為特徵的病變。比較常見的是結節性多動脈炎。本病患者多為男性。病變主要侵及中等動脈和肌肉內的小動脈，導致管腔狹窄。腎和心是最常受侵犯的器官。病變也可侵犯消化道、周圍神經、皮膚、肺、腦、肝、脾、睾丸等。初期癥狀常為發熱、乏力、體重減輕和受侵器官的癥狀。

（4）硬皮病以皮膚纖維組織的過度增生為特徵，好發於女性。由於皮膚增厚變硬，所以外表緊繃而呈蠟樣光澤，患者面容呆板，缺乏表情。硬皮病有兩種類型，一種為局限型，皮損只限於皮膚；另一種為系統型，可有關節、胃腸、腎、心血管系、肺等病變。關節活動障礙和吞咽困難是常見癥狀。血清內可查到抗核抗體、類風濕因子等。

（5）天皰瘡一類以皮膚表層大皰性病變為特徵的皮膚病。從患者血液中可查到抗皮膚抗原的自身抗體。天皰瘡有不同類型，有的病變有自限性，可以自行緩解；有的合併內臟病變，可迅速致命。

（6）皮肌炎一類以皮膚受累和肌無力為特徵的自身免疫病。由於肌肉萎縮，患者感極度無力。另一特徵是常伴隨惡性病變，特別在老年患者。

（7）混合性結締組織病臨床表現為類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎等疾病的交叉癥狀。血中有高滴度的抗核抗體和抗U1RNP抗體，而Sm抗體陰性，多數患者對皮質類固醇治療反應良好，本病有發展為系統性硬皮病的趨勢。

（8）自身免疫性溶血性貧血患者血清中含有針對自身紅細胞的抗體。這些抗體有的可凝集紅細胞，有的可與補體共同溶解紅細胞。根據自身抗體作用的適宜溫度，這類抗體可分兩大類：熱抗體、冷抗體，所謂的熱抗體表現為作用的最適宜溫度是37℃，患者貧血的程度不一，輕的臨床癥狀不明顯，重的可伴黃疸和急性失血癥狀。

（9）甲狀腺自身免疫病甲狀腺自身免疫病屬限局性自身免疫病。如橋本氏甲狀腺炎、原發性黏液性水腫（也可測得抗甲狀腺抗體，但滴度較低。最終導致甲狀腺萎縮，可能是橋本氏甲狀腺炎發展的最終階段）、甲狀腺機能亢進（臨床表現是甲狀腺腫、震顫、突眼和基礎代謝率增高）。

（10）潰瘍性結腸炎多見於女性。主要累及直腸及乙狀結腸，表現為淺潰瘍。病情反覆發作，致腸壁結締組織增生。

（一）自身免疫性疾病的概念：

自身免疫性疾病 —— 是免疫系統對宿主自身抗原發生正性應答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、並最終導致各種臨床癥狀的狀態。

（二）自身免疫性疾病的基本特徵：

1．多數自身免疫病是自發或特發性的，感染、藥物等外因可能有一定的影響；

2．患者血清中有高水平的γ-球蛋白；

3．患者血液中有高效價的自身抗體或出現與自身抗原反應的致敏淋巴細胞；

4．病損部位有變性的免疫球蛋白沉積，呈現以大量淋巴細胞和漿細胞浸潤為主的慢性炎症；

5．病程一般較長，發作與緩解交替出現，僅有少數為自限性；

6．女性多於男性，老年多於青少年；

7．有遺傳傾向；

8．應用腎上腺皮質激素等免疫抑製劑有效；

9．常有其它自身免疫病同時存在；

10．可複製出相似的動物疾病模型。

（三）確認自身免疫性疾病的條件：

1.證實自身抗體或自身反應性T細胞的存在；

2.找到自身抗原；

3.用該自身抗原免疫動物能夠誘發同樣的自身免疫病；

4.通過被動轉移實驗證實抗體或者T細胞的致病能力。

（四）自身免疫性疾病的分類：

1. 器官特異性自身免疫病：局限某特定器官，器官特異性抗原引起的免疫應答導致自身免疫病。

2. 非器官特異性自身免疫病：病變見於多種器官及結締組織；又稱結締組織病或膠原病。

二、自身免疫性疾病發病的相關因素

（一）自身抗原的出現：1. 隱蔽抗原的釋放。2. 自身抗原改變。 3. 分子模擬。 4. 決定基擴展。

（二）免疫系統異常

1. 淋巴細胞多克隆的非特異性活化：

（1）內因：淋巴細胞生長控制機制紊亂，如MRL-lpr小鼠為SLE的動物模型，其FAS基因突變，FAS蛋白胞漿區無信號轉導作用，不能誘導T細胞調亡。

（2）外因：各種淋巴細胞的活化物質，如IL-2等細胞因子的應用及LPS和超抗原的作用。

2.輔助刺激因子表達異常: APC輔助刺激因子表達異常，刺激自身反應性T細胞，引發自身免疫病。

3 T-B 細胞之間的旁路活化。

4

原因 （1）病毒感染B細胞。

（2）來自細菌或病毒的超抗原。

（3）B細胞表面的MHC-II分子被修飾。

（三）免疫調節網路失調：Th1和Th2細胞功能紊亂：Th1細胞功能亢進促進器官特異性自身免疫病的發展，如 IDDM等。Th2細胞功能亢進促進抗體介導的全身性自身免疫病發展，如SLE等。

（四）病源微生物感染。

三. 自身免疫性疾病免疫損傷機制

1.發病機制主要為： Ⅱ 型、Ⅲ 型、Ⅳ型超敏反應。

2.特點：1. 靶分子的多樣性；2. 反應細胞的多樣性 ;3. 自身免疫應答包括初次應答和再次應答。

3. 自身抗體引起的細胞破壞: 抗體與細胞結合激活補體、調理吞噬、介導ADCC破壞細胞。如自身免疫性溶血性貧血、藥物過敏性血細胞減少症。

4. 抗受體抗體與受體結合：刺激或阻斷細胞的功能。如Graves 病、重症肌無力。

5. 抗細胞外成分自身抗體與相應的物質結合: 激活補體、調理吞噬作用殺傷破壞自身細胞。如肺出血腎炎綜合征。

6. 自身抗體與自身抗原形成IC沉積局部: 活化補體引起組織、細胞損傷。如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎。

6. 自身反應性T細胞特異性殺傷作用及釋放細胞因子引起組織、細胞損傷。如胰島素依賴性糖尿病、多發性硬化症。

7.自身免疫耐受：

(1)中樞免疫耐受：免疫耐受指免疫系統對抗原的生理性無反應狀態，具有抗原特異性。自身免疫耐受是最常見的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟T、B淋巴細胞經過克隆清除或陰性選擇的結果。

(2)外周免疫耐受：發生在胸腺和骨髓中的陰性選擇不能完全清除自身反應性淋巴細胞,這些淋巴細胞進入外周后成為自身免疫潛能細胞。(potentially autoreactive lymphocytes, PAL)

(3)自身免疫潛能細胞耐受機制的調控：

a.活性封閉：未活化的T細胞在沒有共刺激因子的參與而結合MHC/抗原肽——進入無活性狀態。

b.Th細胞控制的耐受； Th細胞輔助B細胞活化的條件是其TCR識別B細胞遞呈的MHC/抗原肽，而T細胞多處在耐受狀態。

c.活動範圍的限制：表達L-選擇素和CD45RA的未活化的自身免疫潛能細胞只能在淋巴和血液內循環。

d. 膜型抑制性分子的表達：T細胞活化後表達CTLA-4，與B7分子結合導致T細胞活化抑制。

e. 調節性T細胞：調節性（或抑制性）T細胞及抗獨特型網路對PAL發揮調節作用。如CD4+ CD25 + T細胞。

四. 自身免疫病舉列

（一）系統性紅斑狼瘡( systemic lupus erythematopsus, SLE) SLE是典型的抗體介導的自身免疫病；其主要特點:多克隆淋巴細胞的非特異性活化；表現：關節疼痛、發熱、面部紅斑、血尿、 蛋白尿、白細胞下降等。

（二）類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis, RA）RA是以慢性進行性關節滑膜及關節軟骨損壞為特徵的炎症性疾病，血液中有高水平RF因子。早期關節腫脹、疼痛伴功能障礙，關節滑膜因炎症變的肥厚、皺褶及淋巴細胞浸潤。晚期關節畸形。病毒或支原體感染，機體IgG分子變性轉化為自身抗原，刺激產生抗變性IgG的自身抗體，形成免疫複合物。抗變性IgG的自身抗體是IgG或IgM — 稱為類風濕性因子。（rheumatoid factor RF）

（三）I 型糖尿病： （Insulin-dependent diabetes mellitus ,IDDM）自身反應性T細胞識別的靶抗原包括胰島素、胰島細胞膜蛋白等。患者胰島有淋巴細胞浸潤，胰島細胞表面表達MHC- Ⅱ類分子。可檢測出抗胰島素、胰島細胞的抗體。

（四）重症肌無力（myasthenia gravis, MA）神經肌肉系統疾病，自身抗體與乙醯膽鹼受體結合，封閉和破壞受體。87%以上能檢測出此抗體。

（六）橋本氏甲狀腺炎 Hashimoto』s thyroditis甲狀腺功能底下，血清中可檢測抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過氧化物酶抗體，有診斷意義。免疫病理；自身致敏的T細胞介導的免疫應答。

五，自身免疫性疾病相關自身抗體及其臨床意義

1.ANA(Antinuclear antibodies)

ANA是一類能與多種細胞核抗原反應的自身抗體，許多自身免疫性疾病都可以出現陽性。如系統性紅斑性狼瘡(SLE)、混合結締組織病(MTCD)、乾燥症(SS)、全身性硬皮病(PSS)。ANA測定在許多膠原病病人均可呈陽性，需進一步作抗DNA抗體和抗ENA抗體測定鑒別。

2.

抗－dsDNA（double-stranded DNA）

抗－dsDNA抗體在SLE病人的血清中常常可以檢測到。美國風濕病學研究院把它作為SLE分類標準的指標之一。

3.

抗-SS-A (Ro)

在SLE、風濕性關節炎(RA)、乾燥綜合症病人血清中常常可以檢測到SS-A抗體，此外在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NLE）病人也可檢測到。

4.

抗-SS-B (La)

在SLE、風濕性關節炎(RA)、乾燥綜合症病人血清中常常可以檢測到SS-B抗體，在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NLE）病人也可檢測到。SS-B抗體一般與SS-A抗體同時出現。若病人血清中可檢測到SS-A抗體而不伴有SS-B抗體的出現，此病人繼發腎炎的風險較大。

5.

抗－Sm

30%的SLE病人可檢測到抗-Sm抗體，在腎炎病人和某些中樞神經嚴重損傷的病人也可檢測到。

6.

抗-RNP

高達50%的SLE病人和95%的MCTD病人血清中可檢測到此抗體，典型的MCTD病人血清中可檢測到高滴度的針對Sm/RNP免疫複合物的抗-RNP抗體，而往往檢測不到抗-Sm抗體。

7.

抗-Scl-70

40%的硬皮病和20-30%的全身性硬皮病患者中可檢測到此抗體，很少在其它自身風濕性疾病中出現。

8.

抗-Jo-1

20-30%的多發性肌炎/皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis)，30-40%的多發性肌炎患者和高達60%的多發性肌炎伴有間質性肺疾病患者血清中可檢測到抗-Jo-1抗體。其它膠原性疾病中很少檢出此抗體。

9.

抗-著絲點抗體

49-96%的CREST綜合症病人可檢出抗-著絲點抗體(Anti-Centromere)，並伴有雷諾現象(Raynaud"s phenomenon)。臨床報告病例中硬皮病伴有膽汁性肝硬化病人此抗體也可呈陽性。

10.

抗-線粒體抗體

抗-線粒體抗體(Anti-Mitochondria)對診斷肝臟疾病很有價值。95%的原發性膽汁性肝硬化病人可檢出滴度較高的抗-線粒體抗體。

五 治療原則：

1.抗炎藥物：皮質激素、水揚酸製劑、淋巴因子及補體拮抗劑。

2.免疫抑製劑： 環胞素-A 506-FK 環磷醯胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。

3.免疫調節：（1）消除某些免疫活性細胞。（2）獨特型抑制、抗體調控核心作用疫苗。

4 血漿置換。

5對症處理。

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