我們離「上帝造人」還有多遠？

作者： 劉燁

授權轉自：原理

哲學園鳴謝

圖一: 科學家可以人造大腦嗎？可以有多逼真？|圖片來源：A. L. Bredenoord et al.

撰文：劉燁（劍橋大學）

上帝是如何創造出人體這件複雜精妙的儀器的？

站在生物學的角度，從胚胎到成熟個體，人體器官是如何發育成熟的？

科學家能複製出器官發育的全過程、培育人造器官嗎？

這些人造器官可以實現私人訂製、用於器官移植嗎？

要回答這些問題，類器官（organoid）可能是近年來最為時髦、最有前景的一個答案。作為一隻熱愛生物的工科狗，我的博士課題有幸涉及到這個領域（沒錯，本人就是一位工科女博）。可以說，整個類器官的發現、發展史，就是一個大寫的「偶然」。

類器官的發現：我只是個意外

2009年，在荷蘭烏特勒支大學醫療中心、生物學家 Hans Clevers 的實驗室中發生了一件不得了的事情。實驗室中的一名日本科學家 Toshiro Sato 發現，在特定生長因子組合的培養環境下，LGR5+ 腸幹細胞可以自行組裝成具有隱窩（crypt）和手指狀突起（即腸絨毛，villi）的立體微球。這些微球不僅在形態上非常接近小腸上皮，而且在細胞種類上也與小腸上皮完全相同！Toshiro意識到：這可能是人類在實驗室里培育出的第一批迷你腸（mini-gut）。

這項偶然的發現像划過天空的流星，極大地振奮了Hans 和 Toshiro 兩位科學家。然而，根據 Hans Clevers 回憶，報道該結果的學術論文卻在投稿過程多次被拒，原因是「沒有人願意相信它」。所幸的是，幾經周折，迷你腸這篇論文終於在《自然》雜誌上發表，成為類器官領域的開山之作。

圖二：由單個 LGR5 腸幹細胞發育而來的迷你腸。不同顏色代表了迷你腸薄壁上由 LGR5 腸幹細胞分化而來的各種細胞類型。|圖片來源：Intestinal Crypt Organoids as Experimental Models

不久以後，在奧地利分子生物科技研究所，女科學家 Madeline Lancaster也發現了奇怪的現象。在她培育神經玫瑰環（neural rosette）的培養皿中，一些神經幹細胞並沒有像經驗預期的那樣，沉在培養皿底部；而是變成了一種從未見過的、珍珠一樣的細胞團，懸浮在培養液中。面對如此意外的陰性結果（negative result），很多人可能隨手就把「失敗」丟進了垃圾桶。而 Madeline 卻覺得這個「意外」意外地很有意思。她把這些「細胞珍珠」包裹在matrigel水凝膠里，繼續觀察研究，由此發明了後來的迷你腦。

圖三：培養皿中的迷你腦。|圖片來源：Regina Huegli

說到這裡，女博也忍不住要感慨啦。很多時候，科學發現就像蘋果砸向牛頓：誰也預測不了啥時候會有蘋果，而誰又會成為牛頓。如果真的要說牛頓們有什麼潛質的話，那大概就是不做「想當然」吧。本質上牛頓們都是一群好奇寶寶。讓我們也做一個用赤子之心看世界，從偶然中深挖價值的人吧。

何為類器官？

類器官，如果要給個科普的定義，是指單個幹細胞在一種名為matrigel的特定基質膜（basement membrane）水凝膠中，自行組裝成的具有立體空腔（lumen）結構的薄壁細胞球。例如，從病人小腸樣品中純化出的腸幹細胞，具有分化成相應的完整器官——小腸的潛能。在特定微環境（microenvironment）的誘導下，腸幹細胞可以經過多次細胞分裂，形成含有多個子細胞的微小球體。這樣的多細胞球再經過一系列細胞分化，並在三維空間內自行組裝，就形成了一個類似小腸器官的薄壁空腔結構。與此類似，從肺部提取出的肺幹細胞也可以在體外發育成迷你肺。在matrigel水凝膠中，類器官就像一個個美麗的氣泡，它的外層薄壁是迷你版的器官上皮，中央空腔則充滿了薄壁細胞所分泌的特定的器官粘液，同時也是凋謝、死亡細胞的容身之所。

圖四：由單個LGR5+ 腸幹細胞發育而成的迷你腸。粉色和紫色代表由腸幹細胞分化而來的不同種類的子細胞。|圖片來源：A. L. Bredenoord et al.

這些薄壁中空細胞球之所以被稱為類器官，是因為它們無論在形態、細胞空間排布還是在生物學功能上，都極大程度地模擬了活體器官，可以說是人類器官的微縮版本。由於是從幹細胞發育而來，類器官的那層薄壁最大程度地保留了器官上皮含有的多個細胞種類。以迷你腸為例，其薄壁包含了由腸幹細胞分化來的腸吸收細胞（enterocyte）、杯狀細胞（goblet cell），潘氏細胞（paneth cell）和分泌細胞（enteroendocrine cell），完整地還原了小腸上皮的所有細胞成分。

圖五：顯微鏡下我培育的肺類器官。透明球泡就像宇宙中的浩瀚星辰一樣非常美麗。|圖片來源：作者本人

類器官的成功培育首先需要有高質量、純凈的生物學材料——幹細胞，其次離不開合適的微環境，包括富含層粘連蛋白（laminin）的三維水凝膠和一系列特定的生長因子組合。類器官是精緻小巧的，經過2周的精心培育，其直徑可達0.5毫米。隨著培育時間的延長和養分的持續供應，類器官可以長到肉眼可見的幾毫米大小。

類器官的能與不能

除了迷你腸和迷你腦，其他一系列迷你器官也陸陸續續被科學家培育成功，包括迷你心臟、胃、前列腺和肺等等。可以說，這些迷你器官是目前人類創造出的非常寶貴的高模擬器官材料，應用前景非常誘人。

由於類器官在微觀尺度上高度還原了器官壁及其腔囊，可以作為優秀的疾病模型，用於藥物篩選和病理研究。例如，Hans Clevers 實驗室從囊性纖維化（cystic fibrosis）病人體內提取出幹細胞，培育成迷你腸，並編入生物樣品庫。這樣，針對囊性纖維化的藥物試驗就可以在病人量身定做的迷你腸上開展。比起在小白鼠等動物身上觀測藥效，迷你腸能更精準的預測藥物在特定病人體內即將發揮的功效。與此類似，科學家也從癌細胞培育出癌症類器官，作為研究癌症的微觀模型，篩選抗癌藥物。科學家還可以把微生物注入類器官，模擬病原體感染下人體器官的病變過程。

圖六：除了不能複製靈魂，科學家已在實驗室培育出各種迷你器官。|圖片來源：The Economist

當然，類器官最激動人心、最具挑戰性的應用還在於通過移植，實現受損器官的再生和修復。由於目前的器官移植技術是在病人（受者）體內植入另一個體（供者）的器官，很容易引起病人（受者）的排異反應。如果未來的醫療技術能夠成功移植來自病人本體、私人訂製的類器官，對病變組織進行修護，那將是再生醫學領域一項造福全人類的重大突破。

圖七：類器官可以幫助人類做什麼。|圖片來源：Schweiger PJ & Jensen KB

類器官小而精妙，是活體器官的微觀縮影。然而，作為一項新興的生物科技，類器官也難免有不成熟之處。一些科學家擔心，類器官目前只是模擬了器官上皮和腔囊，而真實的器官還包含了更加複雜的血管、免疫、肌肉和神經等結構。所以，類器官還要在細胞種類和生理結構上增加複雜度，才能在更大程度上逼近真實器官的形貌和功能。從大規模應用的角度來看，目前的類器官仍然存在很大的異質性（heterogeneity）：即使同一批幹細胞培育出的類器官，在尺寸上也是有大有小、各不相同，單只類器官的發育階段也難以同步。這種異質性給類器官在進一步的標準化、產業化應用中帶來了不小的挑戰。

另外，由於缺少血管的滋養，類器官在目前的培養條件下很難得到長期、充足的營養供給，其尺寸尚難以突破毫米級別，而人類器官的實際大小是在厘米級。所以，從發明類器官，到利用它真正造福人類、實現個性化醫療（Personalized medicine）和器官再生，我們還有很長的一段路要走。

圖八：把各種迷你器官組裝成迷你人。|圖片來源：https://www.slideshare.net/samiyeasadian/organoid-culture-in-cancer

儘管如此，女博對類器官這個領域還是很有信心的。和任何新興技術一樣，類器官有其激動人心的一面，也存在尚待完善的空間。未來的類器官還有很多有意思的方向值得嘗試和研究。例如，如果科學家能夠把迷你腸、迷你心臟、迷你胃等一系列類器官通過體液循環連接起來，就能在實驗室組裝成「迷你人」。這種包含多個微觀器官的人造生命系統可以較完整、逼真地模擬人體器官之間的協同作用和動態代謝，是藥物研發和病理研究的寶貴模型。也許，說不定哪天，實驗室真的會出現超小版的你和我呢。

參考文獻：

[1] Sato, Toshiro, et al. "Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche." Nature 459.7244 (2009): 262.

[2] Bredenoord, Annelien L., Hans Clevers, and Juergen A. Knoblich. "Human tissues in a dish: The research and ethical implications of organoid technology." Science 355.6322 (2017): eaaf9414. Lukovac, Sabina, and Guus Roeselers. "Intestinal crypt organoids as experimental models." The Impact of Food Bioactives on Health. Springer International Publishing, 2015. 245-253.

[3] Schweiger, Pawel J., and Kim B. Jensen. "Modeling human disease using organotypic cultures." Current opinion in cell biology 43 (2016): 22-29.

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