《自然》子刊：增加脂肪細胞竟能抗癌！科學家或找到白血病全新療法，可使造血功能增強40%，並顯著抑制癌細胞生長｜科學大發現

經常閱讀奇點文章的朋友們第一時間看到標題可能會感到困惑，之前奇點君推送的文章明明寫的是，脂肪細胞的生成往往是與乳腺癌等癌症的惡化相關的。那麼為什麼促進脂肪細胞的生成還能抑制白血病細胞生長，改善機體造血功能呢？

這就涉及到脂肪細胞所處組織的問題了。組織不同，脂肪細胞的功能可能也不同。例如，生在乳房、肝臟、前列腺等組織的脂肪細胞會促進癌細胞的增殖，但是生在骨髓的脂肪細胞卻能顯著抑制癌細胞的增殖。

近日，來自加拿大McMaster大學幹細胞與癌症研究所Mickie Bhatia教授所領導的研究團隊發現，紅骨髓（具有造血功能的骨髓，後面簡稱骨髓，雖然人體內也有富含脂肪細胞的黃骨髓，但是這裡面的脂肪細胞不樂意幫紅骨髓）中的脂肪細胞是人類骨髓中健康血細胞發育成熟所必須的。急性髓性白血病引發的機體造血功能障礙，就是通過抑制骨髓脂肪細胞生成實現的。

同時，Bhatia教授還篩選除了一種促進骨髓脂肪細胞生成的藥物，可以顯著增加白血病小鼠骨髓中脂肪細胞的數量，使其骨髓造血功能增強40%，同時還能顯著抑制癌細胞的生長。這一發現發表在《自然細胞生物學》雜誌上（1）。

Bhatia教授

說到這一研究，我們首先需要簡單了解一下急性髓性白血病（AML）。這是一種由骨髓中的造血祖細胞大量異常增殖引起的惡性腫瘤。其特點是骨髓內異常增殖的癌細胞，抑制了正常血細胞的成熟，例如白細胞，血小板以及紅細胞的成熟。所以，AML患者往往容易出現免疫力下降，凝血功能障礙以及貧血等癥狀。同時，這也是AML患者的主要死因（2）。

因此，對AML患者的治療往往也是分兩步進行。首先是使用傳統的化療，殺死患者體內的癌細胞。而一旦化療成功了，接下來的主要任務就是增強患者的造血功能，防止骨髓重新轉化為疾病狀態（3）。

然而，目前臨床上對AML的標準治療方案中，只有骨髓移植（又稱幹細胞移植）可以實現這一目標。但是大家也都知道，骨髓移植除了需要昂貴的手術費用外，還需要找到合適的骨髓捐獻者，這無疑是難上加難。此外，常用於輔助化療的促紅細胞生成素，由於存在較大的副作用，因此部分患者並不能使用。所以，開發簡單可行的增強AML患者骨髓造血功能的治療方案顯得尤為必要。

為此，科學家們首先需要解決的一個問題就是，AML患者骨髓的造血功能是如何被癌細胞抑制的。

此前的研究發現，骨髓的造血功能十分依賴正常的骨髓微環境（4），而癌細胞往往可以通過改造AML患者的骨髓微環境，使之更適合癌細胞生長，而不適合正常的血細胞發育（5）。但是癌細胞具體是如何改造骨髓微環境的，人們一直沒有弄清楚。

Bhatia教授長期致力於AML的研究，並且在過去的近4年的時間裡，從渥太華醫院收集了大量的AML患者以及健康人的骨髓樣本。在對這些樣本進行分析的過程中，Bhatia教授發現，AML患者與健康人的骨髓微環境最大的區別在於骨髓中的脂肪組織具有顯著差異。表現為，正常人體紅骨髓中存在著大量的脂肪細胞，而AML患者紅骨髓中卻幾乎沒有脂肪細胞。

相比與正常人骨髓（左）中大量存在的脂肪細胞（箭頭）AML患者的骨髓幾乎沒有脂肪細胞（右）

隨後，通過將癌細胞或者正常的造血幹細胞與間質幹細胞（骨髓中的脂肪細胞是由間質幹細胞分化而來）一起培養，Bhatia教授驚奇的發現，與正常造血幹細胞一起培養的間質幹細胞可以成功的分化為脂肪細胞，而與癌細胞一起培養的間質幹細胞不能發育成脂肪細胞。

同時，通過轉錄組分析，Bhatia教授也發現，與癌細胞一起培養的間質幹細胞體內介導間質幹細胞向脂肪細胞分化的通路被顯著抑制。也就是說，AML患者骨髓中的癌細胞可以分泌一些物質作用於間質幹細胞，抑制間質幹細胞向脂肪細胞的分化。那麼癌細胞為什麼要這麼做呢？

這就涉及到骨髓中脂肪細胞的功能了。在進一步的小鼠實驗中，Bhatia教授發現，原來骨髓組織中的脂肪細胞對於骨髓中血細胞的成熟是至關重要地。表現為，相比與間質幹細胞，脂肪細胞的存在可以顯著促進骨髓造血細胞的成熟。同時脂肪細胞的存在還能抑制癌細胞的增殖。不過遺憾地是，Bhatia教授並沒有發現其中的具體機制。

分裂中的造血幹細胞

既然脂肪細胞可以促進骨髓的造血功能同時抑制癌細胞的增殖，而AML患者的骨髓脂肪細胞恰恰顯著下降。那麼通過促進脂肪細胞的生成或許可以治療AML。

為此，Bhatia教授從目前已知的促進脂肪細胞生成的藥物中篩選出了一種效果最好的藥物，GW1929（PPARγ類降糖葯），這是一種臨床上用於中度糖尿病治療的藥物（6）。通過對AML小鼠模型進行實驗，Bhatia教授發現，相比與安慰劑，GW1929可以使AML小鼠骨髓組織中脂肪細胞的含量提高50倍，同時使AML小鼠成熟血細胞的數量增加近40%，而使小鼠骨髓內癌細胞的數量降低了50%。

介於GW1929的良好效果，Bhatia教授認為，「通過促進骨髓脂肪細胞的生成將成為一種全新的治療方法，既可以加入目前以化療為主的標準治療中，在不久的將來或許也可以替代其他藥物，幫助需要骨髓移植的患者產生健康的血細胞」（7）。由於GW1929已在臨床上使用，相信GW1929很快就會被批准用於白血病，為需要骨髓移植的患者帶來希望。

參考資料：

1.https://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3625.html#corres-auth

2.Estey E, D?hner H. Acute myeloid leukaemia[J]. The Lancet, 2006, 368(9550): 1894-1907.

3.D?hner H, Estey E H, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet[J]. Blood, 2010, 115(3): 453-474.

4.Morrison S J, Scadden D T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells[J]. Nature, 2014, 505(7483): 327.

5.Hanoun M, Zhang D, Mizoguchi T, et al. Acute myelogenous leukemia-induced sympathetic neuropathy promotes malignancy in an altered hematopoietic stem cell niche[J]. Cell stem cell, 2014, 15(3): 365-375.

6.Brown K K, Henke B R, Blanchard S G, et al. A novel N-aryl tyrosine activator of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma reverses the diabetic phenotype of the Zucker diabetic fatty rat[J]. Diabetes, 1999, 48(7): 1415-1424.

7.https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171016122159.htm

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