晚期胃癌轉化治療後手術切除13例療效分析

晚期胃癌轉化治療後手術切除13例療效分析

甘強均，張 啟，李豪傑，唐兆慶，

汪學非，孫益紅，劉鳳林

中國實用外科雜誌2017,37(10):1139-1142

摘要

目的 觀察不可切除晚期胃癌轉化治療的療效並探討其安全性。方法 回顧性分析2014年1月至2017年7月復旦大學附屬中山醫院收治的13例經轉化治療後行手術切除的晚期胃癌病人的臨床資料。結果 轉化治療後，9例病人獲得部分緩解，4例為疾病穩定。術中清掃淋巴結（47.5±11.7）枚，手術時間（180.9±38.2）min，術中出血（203.9±92.3）mL，術中均未輸血；胃管留置時間為（52.0±30.8）h，引流管放置時間為（170.2±47.0）h，恢複流質飲食時間為（122.0±24.3）h，恢復半流質飲食時間為（154.9±32.1）h，術後病人住院時間為（8.7±2.0）d。術後共有3例病人發生併發症，其中2例為肺部炎症，1例為腹腔殘餘感染；Clavien-Dindo併發症分級Ⅱ級2例、Ⅲa級1例。無非計劃再手術及住院期間死亡病例。13例病人中位無進展生存期為16.3個月，中位生存期為18.8個月。結論 雖然轉化治療的晚期胃癌病人術後併發症發生率有所增加，但部分病人生存獲得明顯改善，故轉化治療可作為晚期胃癌的重要治療手段之一。

我國早期胃癌診斷率低，約20%的胃癌病人就診時已處於晚期，無根治性切除的機會，生存期僅為5~12個月。對於晚期胃癌，歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）指南、美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南及日本《胃癌處理規約》均推薦進行以化療為主的姑息性治療。但近年的研究發現，部分晚期胃癌病人可以通過化療或放化療結合的方法轉化為可根治切除，從而延長生存時間［1-2］。由於放化療的副反應較多，許多外科醫生對於轉化治療後的手術安全性問題仍存在擔憂。本文分析近年復旦大學附屬中山醫院收治的經轉化治療後行手術切除的晚期胃癌病人的臨床資料，總結轉化治療經驗。報告如下。

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資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年7月復旦大學附屬中山醫院收治的13例經轉化治療後行手術切除的胃癌病人的臨床資料。所有病人均經多學科綜合治療協作組（MDT）討論後確定治療方案，手術均由同一手術團隊完成，均獲得了病人或家屬的知情同意。其中男性8例，女性5例；年齡54.0（32～76）歲；體重指數（BMI）為24.4±2.6；合併高血壓4例，糖尿病2例，冠心病1例，幽門梗阻1例；1例既往有肺栓塞病史。13例病人不可切除的因素主要有：肝轉移3例（23.1%），卵巢轉移 3例（23.1%），腹膜轉移2例（15.4%），淋巴結融合腫大5例（38.5%）。病理學分型：腺癌8例，印戒細胞癌2例，黏液腺癌2例，混合性腺神經內分泌癌（腺癌成分佔70%）1例；中分化3例，低分化10例。脈管癌栓6例（46.2%），神經侵犯7例（53.8%）。納入標準：（1）術前經胃鏡活檢確診為原發性胃癌。（2）術前CT、PET-CT或腹腔鏡探查確診為不可根治性切除的晚期胃癌。（3）轉化治療前無化療史。（4）轉化治療後行胃部腫瘤的手術切除。（5）臨床資料完整。排除標準：（1）未行胃部手術治療。（2）臨床資料不全。

1.2 治療方法

1.2.1 轉化治療方案 4例病人採用DOS方案（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧）；1例病人採用曲妥珠單抗+DOS方案；2例病人採用EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）；2例病人採用SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）；2例病人採用DOF方案（多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）；1例肝轉移病人因出現嚴重化療毒副反應採用曲妥珠單抗單藥方案；1例病人採用XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）2個周期後出現手足綜合征，更換FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）化療3個周期。

1.2.2 手術方法 手術指征：經轉化治療後獲得緩解、降期，MDT評估可行腫瘤根治性切除，於最後1次化療結束後4～6周行手術治療。均行開腹D2胃癌根治術，手術方式參照日本第14版《胃癌處理規約》進行［3］。消化道重建方式：全胃切除術後採用Roux-en-Y重建，遠端胃切除術後採用Billroth Ⅱ式重建。

1.3 觀察指標 （1）轉化治療療效評估：按照實體瘤化療反應評估標準，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。每4～6周行CT或正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查，評估治療療效。（2）記錄術中情況（手術方式、手術時間、出血量、淋巴結清掃數目），術後恢復過程（拔除胃管時間、恢復飲食時間、拔除引流管時間、住院時間），術後併發症情況，術後病理學分期。病理學分期參照美國癌症聯合委員會（AJCC）第7版分期系統；採用 Clavien-Dindo標準對手術併發症進行分級評估［4］。

1.4 隨訪 採用門診及電話方式進行隨訪，了解病人術後生存情況。總生存期（overall survival，OS）是胃癌確診日期至死亡時間或末次隨訪時間。無進展生存期（progression-free survival，PFS）是從胃癌確診至胃癌進展或病人死亡的時間。隨訪時間截至2017-07-31。

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結果

2.1 轉化治療療效評估 9例（69.2%）病人獲得PR，4例（30.8%）為SD。其中1例病人胃癌肝轉移，採用赫賽汀單葯治療，出現肝轉移灶增大，評估為PD，行射頻消融術，後續評估為SD。

2.2 術中及術後情況 13例病人中行全胃切除+Roux-en-Y吻合11例，遠端胃切除+Billroth Ⅱ式吻合2例；1例聯合肝左外葉切除，2例聯合雙側卵巢切除。術中清掃淋巴結（47.5±11.7）枚，手術時間（180.9±38.2）min，術中出血量（203.9±92.3）mL。術中均未輸血。術後病理學分期：T1 1例（7.7%），T2 2例（15.4%），T3 6例（46.2%），T4a 4例（30.8%）；N0 4例（30.8%），N1 1例（7.7%），N2 3例（23.1%），N3 5例（38.5%）。術後病人住院時間（8.7±2.0）d，胃管留置時間（52.0±30.8）h，引流管放置時間（170.2±47.0）h，恢複流質飲食時間（122.0±24.3）h，恢復半流質飲食時間（154.9±32.1）h。

2.3 術後併發症情況 13例病人中共有3例發生圍手術期併發症。1例雙側胸腔積液伴雙下肺肺不張，經胸腔穿刺置管後好轉，評估為Ⅲa級併發症；1例發生左側胸腔積液伴左肺不張，予加強霧化對症處理後好轉，評估為Ⅱ級併發症；1例為腹腔殘餘感染，經抗感染治療後好轉，評估為Ⅱ級併發症。總體併發症發生率為23.1%。

2.4 隨訪和生存情況 13例病人均獲得隨訪，隨訪時間為10.6~39.6個月，中位隨訪時間為20.9個月；中位PFS為16.3個月，中位OS為18.8個月。

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討論

轉化治療是晚期胃癌綜合治療中的熱點，其是指通過化療或放化療將不可切除的胃癌轉變成可以做到R0切除的病例［5］。目前，關於不可切除晚期胃癌轉化治療的相關報道多為個案報道或回顧性研究，缺少前瞻性、隨機對照試驗提供更高級別的循證醫學證據，其臨床應用尚存在爭議。

R0根治性切除是胃癌病人長期生存的重要影響因素；晚期胃癌病人失去了R0根治性切除機會，預後很差；未接受治療的Ⅳ期胃癌病人生存時間為3～5個月［6］，而化療可延長生存期至9～11個月［7］。ESMO指南、日本《胃癌處理規約》及NCCN指南均推薦對晚期胃癌行化療為主的姑息治療［8-10］。對於單純行化療的晚期胃癌病人，國內研究報道，中位PFS為4.1～9.0個月，中位OS為12.5～14.0個月［11-13］；國外相關研究報道，中位PFS為5.9~7.8個月，中位OS 為11.2～12.7個月［14-16］。REGATTA研究中，對於單因素不可治癒晚期胃癌，行胃切除手術聯合術後輔助化療的病人中位OS 為14.3個月，而單純化療組的OS為16.6個月，故認為手術聯合術後輔助化療並不能給病人帶來生存獲益［17］。但部分研究表明，術前轉化治療可以為病人帶來生存獲益，Fukuchi等［18］回顧性分析了151例晚期不可切除胃癌病人資料，其中40例行轉化治療後手術切除，111例單純化療；轉化病人的中位OS明顯延長（53 個月vs. 14個月）。Yamamoto等［19］回顧性比較了20例轉化治療的不可切除晚期胃癌病人和14例單純化療病人的預後發現，轉化治療病人中位OS明顯延長（747 d vs. 476 d，P＜0.02）；轉化治療組中15例R0切除，5例R1切除，前者的中位OS明顯長於後者（794 d vs. 485 d，P＜0.02）。本研究中，病人的中位PFS為16.3個月，中位OS為18.8個月。可見，對於不可切除的晚期胃癌，經轉化治療後部分病人可以獲得根治性切除機會，根治性切除後可以明顯延長生存時間。

理論上，轉化治療後的組織水腫和炎性反應可能增加胃癌病人手術難度，延長手術時間，並可影響手術後的創傷癒合，增加術後併發症發生率，延長住院時間。Kim等［20］的報道中，早期胃癌病人的手術時間為（170.7±27.2）min，術中輸血（267.0±155.7）mL；而韓國、日本、新加坡的一項聯合研究中，轉化治療病人的手術時間平均為180.0 min，術中出血200.0 mL［17］。我國開展的多中心臨床研究（CLASS01）數據顯示，手術時間為（186.0±53.3）min，術中出血（117.3±84.5）mL，術後住院時間為（11.3±7.6）d［21］。梁品等［22］的研究中，轉化治療後病人的手術時間為（216±31）min，術中出血（128±52）mL。本研究中，轉化治療後病人手術時間為（180.9±38.2）min，術中出血（203.9±92.3）mL，無術中大出血發生，術後住院時間為（8.7±2.0）d。綜合上述文獻及本研究結果，轉化治療後的胃癌根治術與常規胃癌根治術相比，在手術時間、術中出血量及住院時間方面差異並不明顯，轉化治療並未明顯增加手術難度而導致手術時間延長或增加術中出血量，也未延長術後恢復過程。化療後的病人局部組織水腫明顯，組織癒合差、纖維化，容易引起出血、解剖損傷及淋巴漏。筆者單位經驗是，末次化療後須停葯>4周，待組織水腫消退後方可進行手術。術中仔細探查，對於有或懷疑有肝轉移病人，須行術中超聲探查肝臟，避免遺漏腹盆腔轉移病灶；操作應輕柔細緻，以保證手術安全。

在併發症方面，Ito等［23］回顧性分析了70例不可根治胃癌病人資料，14例轉化後獲得手術機會，術後併發症發生率為21.4%；梁品等［22］的研究中，轉化治療病人術後併發症發生率為33.3%；Tanizawa等［24］的研究中術後併發症發生率為41.0%。本研究中併發症的發生率為23.0%，與上述文獻數據相近。轉化治療病人常見的術後併發症有腹腔出血、腹腔感染、腸梗阻、肺炎、肝功能不全、吻合口狹窄、切口感染等。本研究中2例併發症為肺部炎症，1例為腹腔殘餘感染，無非計劃再手術，分級最高為Ⅲa級，無住院期間死亡，所有病人經保守治療後均好轉順利出院。日本、韓國的臨床研究中，常規胃癌根治術後併發症發生率為14.0%～14.8%［25-26］；我國CLASS01研究中，開腹胃癌D2根治術後併發症發生率為12.9%［21］。筆者醫院資料顯示，既往D2胃癌根治術後併發症發生率約為19.4%。可見，轉化治療的術後併發症發生率高於常規胃癌根治術，其併發症的增加主要受兩方面影響：一方面轉化治療造成組織水腫、粘連；另一方面，研究納入對象均為晚期病人，相對常規胃癌根治術手術對象，病人一般情況更差，化療後往往伴有免疫力降低，更易發生術後感染相關併發症。

目前，對於轉化治療後手術時機的確定尚無統一標準。梁品等［22］的研究中，平均進行了4.2個周期化療，在最後1次化療結束後4～6周行手術治療；Kim等［27］研究中進行了6個周期的化療，最末次化療結束4～6周後進行手術治療；Fujitani等［17］報告術前平均進行4.5個周期化療；Ratosa等［28］採取了4～6個周期的化療方案，化療結束4～6周後行手術治療。筆者認為，手術最佳時機是化療後腫瘤緩解最明顯且炎性水腫消退最顯著的時候，通常情況下，經過4～6個周期有效治療達到CR或PR時，可能是最佳的手術介入時間；對於接受轉化治療的不可切除晚期胃癌病人，須定期評估療效，當不可切除因素消除時建議及時手術治療。

本研究存在一些不足，相關的病例數量較少，單組分析無對照，存在一定的偏倚，只能進行描述性分析。未來爭取收集更多的病例以提供更高級別的循證醫學依據。總之，轉化治療並不顯著增加後續根治手術的圍手術期風險，具有一定的安全性，可以作為晚期胃癌重要治療手段之一，給病人帶來更多的生存獲益。

（參考文獻略）

（2017-08-05收稿 2017-09-10修回）

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