慢性乙型肝炎患者抗病毒療效預測指標的研究進展

導讀

目前臨床上用於慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療的藥物主要是干擾素（IFN）與核苷和核苷酸類藥物（NAs）。其中NAs停葯後複發率高，且很難獲得持久的免疫控制；IFN不良反應較大，且療效有限。

作者：鮑騰 陶奔綜述，郜玉峰審校（安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科）

如何採取個體化治療以提高這兩類抗病毒藥物的療效，如何評估停葯後的複發概率，以及如何在停葯後能早期預測複發風險，一直是近年來CHB 患者抗病毒治療方面的研究熱點。因此，本文對早期療效預測及停葯時機判斷等方面的進展進行綜述如下。

一、CHB 患者抗病毒治療的停葯標準

CHB 患者接受抗病毒治療後的停葯標準是長期困擾臨床醫師的最大難題。CHB 患者接受抗病毒治療後即使按照指南標準停葯後仍具有較高複發率。Seto等曾對美國肝病學會指南推薦的HBeAg陰性患者的停葯標準進行了驗證，結果並不理想，隨停葯時間延長，病毒學複發率逐漸升高，24 周和48周的累積複發率分別為74.2%和91.4% 。因此，各國肝病學會也在臨床實踐中不斷修訂推薦的停葯標準，以儘可能的降低CHB 患者停葯後的複發率。中國《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》的停葯標準已經修訂為：HBeAg 陽性患者需要達到HBeAg血清學轉換後，再鞏固治療至少3年仍保持不變，總療程至少4年；對HBeAg 陰性患者則需要達到HBsAg消失後再鞏固治療1年半仍保持HBsAg消失。停葯複發的原因有多種，目前臨床上主要的停葯指標如HBV DNA、HBeAg 血清學轉換等尚不能準確反映機體對HBV 的免疫控制程度。因此，臨床醫生仍需要探索靈敏度和特異度更好的監測指標來確定CHB 患者抗病毒治療後的停葯時機和降低停葯後複發風險。

二、CHB 患者抗病毒療效的預測和監測指標

CHB 患者療效預測和監測的傳統指標主要有ALT復常、HBV DNA 陰轉、HBeAg 血清學轉換等。近年來，新的指標不斷出現，受到臨床醫生重視的主要指標有血清HBsAg和HBeAg 定量、抗-HBc 定量、ccc DNA 定量、HBV 核心相關抗原（HBcrAg）定量、超靈敏HBV DNA 和HBV DNA等。進一步提高了CHB 患者抗病毒療效預測和監測效果，值得擴大樣本量進一步驗證其價值。

（一）血清HBsAg定量

CHB患者血清HBsAg水平與肝內ccc DNA 關係密切，其可以反映肝組織內ccc DNA 水平。血清HBsAg 的下降與肝內HBV DNA 或ccc DNA 的下降速度平行，可以在一定程度上反映肝臟組織中ccc DNA 的清除。研究顯示，免疫清除期的CHB患者血清HBsAg水平與肝組織中ccc DNA有較好的相關性，但在免疫耐受期患者與低病毒複製期患者中兩者的相關性較差。大量研究已經證實，CHB 患者血清HBsAg 水平在判斷慢性HBV 感染的自然史、預測聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和NAs 抗病毒療效以及確定停葯時機方面具有重要價值。對於接受PEG-IFN 治療的患者，用藥12 周時HBsAg 不下降則預示IFN 抗病毒治療應答不佳，應停止治療。另外有研究發現，CHB 患者停葯時HBsAg 水平是預測停葯後複發的強獨立預測因子。一項關於恩替卡韋初治患者停葯後的研究也得出類似結論，HBeAg 血清轉換後HBsAg ＜250 IU/ml 且年齡＜50 歲的患者複發率只有5% ，並且52.4%的患者可以在停用恩替卡韋後維持HBsAg ＜200 IU/ml。Hosaka等研究顯示，開始NAs 治療6個月時HBsAg 快速下降的CHB 患者，不論HBeAg陽性或陰性都有著較高的HBsAg 消失率。國內Cai等研究顯示，HBsAg 水平＜2 log10 IU/ml 的患者在停止替比夫定治療後有93%的可能維持治療後的持續HBeAg 血清學轉換。

（二）血清抗-HBc定量

HBcAg是HBV的結構蛋白，存在於病毒Dane顆粒的核心，具有高度的免疫原性，感染HBV 的患者幾乎均會產生抗-HBc。隨著雙抗原夾心法檢測試劑的應用，慢性HBV 感染者血清中總的抗-HBc 水平已經可以定量檢測。Song等-通過對HBV 感染康復者、隱匿性HBV 感染者和CHB 患者的檢測發現，慢性HBV 感染者的抗-HBc 水平顯著高於HBV 感染康復患者和隱匿性感染者，說明HBV 抗原是刺激和維持抗-HBc 水平的重要因素，HBV 感染康復者因為體內已經無抗原存在，因此抗體水平較低，而慢性HBV感染者因為病毒抗原的持續存在使得免疫應答持續存在，致抗-HBc 的水平隨之持續升高，另外，該研究還發現，ALT升高的慢性HBV 感染者血清抗- HBc 水平顯著高於ALT正常的慢性HBV 感染者，提示抗-HBc水平能反映機體的抗病毒免疫狀態。抗-HBc 水平除可以反映HBV 感染在體內自然史和肝臟炎症活動度以外，最新研究進一步證實，基線抗-HBc水平有助於預測HBeAg陽性患者NAs 及IFN 療效，是CHB 患者接受抗病毒治療後是否發生HBeAg 血清學轉換的最佳預測因子，從而達到對患者進行優化抗病毒治療的目的。王貴強教授等開展了一項多中心雙盲HBeAg 陽性患者接受PEG-IFN治療48 周並隨訪24 周的隨機對照研究，發現多個基線指標預測72 周治療應答的多變數logistic回歸分析顯示，唯有基線抗-HBc 水平與HBeAg 血清學轉換、病毒學應答及聯合應答獨立相關。同時發現基線抗-HBc 水平≥30 000 IU/ml 者HBV DNA及HBeAg 水平抑制更顯著。採用基線抗-HBc 定量聯合ALT預測療效，結果發現無論ALT是否＞5 倍正常值上限，基線抗-HBc 水平越高，血清學及病毒學應答率越高。Hou等研究同樣發現，基線抗-HBc 水平對IFN 和NAs 的療效有預測價值，超過一些傳統指標，使用IFN 治療的HBeAg陽性患者，如果基線抗-HBc 水平＞ 4.4 log10 IU/ml 且HBV DNA 水平＜ 9 log10拷貝/ml，那麼有65.8% 的患者可以實現HBeAg 血清學轉換。對於使用替比夫定、恩替卡韋治療的HBeAg 陽性CHB 患者，基線抗-HBc 水平高，HBV DNA 水平低，有37%的患者實現HBeAg 血清學轉換。血清抗-HBc 定量有望成為CHB 患者接受抗病毒治療後判斷停葯時機及停葯後是否易於複發的療效預測指標。

（三）ccc DNA 定量

ccc DNA 的形成是HBV 複製周期中的最關鍵環節。只要肝細胞中仍存在ccc DNA，在病毒抑制狀態被解除後就有可能再次複製活躍，因此，被認為是CHB 患者停用抗病毒治療藥物後複發的最主要原因。只有完全清除肝細胞內ccc DNA 才會使患者停葯後複發的幾率降到最低，因此，在停葯前明確患者體內的ccc DNA 水平對減少停葯後複發具有重要意義。另外，大量研究表明，肝細胞內的ccc DNA水平與血清ccc DNA 及HBsAg 水平具有顯著相關性，這與目前研究顯示HBsAg水平越低的患者停葯後複發概率越低相一致。近年來，隨著以選擇性實時熒光PCR技術為代表的ccc DNA定量檢測技術的發展，ccc DNA檢測已經逐漸具備開展條件。監測肝細胞內HBV ccc DNA 能更好的反映機體免疫狀態對病毒的真實控制情況，為抗病毒治療終點的選擇提供客觀和準確的依據，但目前主要受限於檢測需要通過肝組織檢查提供樣本，患者接受度不高。

（四）HBcrAg 定量

研究顯示通過化學發光酶免疫分析技術檢測HBcrAg 能有效間接反映肝內ccc DNA 水平變化，對CHB 患者抗病毒治療後病毒反彈及耐葯情況監測有重要價值。Matsumoto等發現，HBcrAg ＜ 3.0 log10U/ml的CHB 患者停用NAs 1 年後HBcrAg 水平逐漸升高，HBV 複製水平也逐漸增高。Chuaypen等研究顯示，在接受PEG-IFN 48 周治療的患者中，治療12 周時HBcrAg 下降迅速的患者在24 周時出現HBeAg清除的比例高於下降緩慢的患者，以8.0 log10 U/ml為截斷值，24 周HBeAg 清除的陰性預測值可以達到100% 。國內Ma等的研究結果也顯示，與治療前相比，在48 周治療結束時HBcrAg 下降＞ 0.565 log 10kU/ml，隨訪24 周結束時HBeAg血清學轉換的陰性預測值為100% 。HBcrAg 水平可以間接反映肝組織內ccc DNA 水平，有助於減少肝穿刺的風險和創傷，因此，HBcrAg 可以作為一項針對CHB 患者接受抗病毒治療後動態觀察病情變化實用而有效的監測手段。

（五）HBV DNA定量

研究發現，在慢性HBV 感染者的血清中可以檢測到HBV ＲＮＡ，而且血清HBV DNA和肝組織中的ccc DNA 水平密切相關，可以用來判斷NAs 和IFN 的療效。在NAs 治療期間，HBV DNA的下降是HBeAg 血清學轉換的獨立預測因子。Van Bommel等收集了62 例慢性HBV 感染者，其中HBeAg 陽性50 例，接受抗病毒治療的平均時間為30 個月。研究結果顯示，相比於HBV DNA、HBsAg、ALT、HBV 基因型、年齡和性別，治療3 個月和6 個月後的HBV DNA下降水平最能預測HBeAg 血清學轉換。驗證了在使用聚合酶抑製劑治療的乙型肝炎患者中，早期的HBV DNA下降與隨後的HBeAg 血清學轉換相關，即血清HBV DNA的動態變化可預測治療效果。

三、展望

隨著CHB 患者抗病毒藥物的廣泛使用，臨床醫生需要更精確的臨床實驗室檢測指標來評估患者的臨床療效和判斷如何安全停葯，因此，這些新應用於臨床的實驗室檢測指標需要進一步研究以更好的改善其敏感性和特異性。只有臨床上有更好的療效預測和監測指標，才能更好的為CHB 患者提供更精確的個體化抗病毒方案。

參考文獻：慢性乙型肝炎患者抗病毒療效預測指標的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜誌,33(10):1997-2000.

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