《科學》：傳說中的病從口入！科學家首次證明口腔微生物可殺進腸道，誘發腸道疾病，而且還有很強的耐藥性｜科學大發現

「病從口入」這句話，足有一千多年的歷史了。在傳統觀念里，對這四個字的理解更多是與進食食物不潔導致的疾病。不過今天我們要說的可不是這個，而是告訴各位：口腔的常住居民——口腔微生物，遛彎兒到腸道之後也會對腸道健康產生不良的影響。也許你還不知道，有些寄居口腔的良民，換個地兒之後居然露出來凶神惡煞的一面。

卡通版的口腔微生物看上去人畜無害，可惜事實並非如此

已有許多研究證據顯示，艾滋病、肝硬化、炎症性腸病（IBD）等許多疾病當中，患者腸道微生物發生的改變都能追溯到口腔來源的微生物[1-3]，但能否直接把引發疾病的大鍋甩給口腔微生物去背呢？

至少在炎症性腸病上，這個鍋可能還真得口腔微生物來背。10月19日的《科學》上，日本慶應義塾大學和早稻田大學的研究人員發表了最新的研究成果，研究人員發現，炎症性腸病患者唾液中的肺炎克雷伯氏菌會迅速定植到小鼠腸道，導致強烈的炎症反應，直接證實了口腔細菌與腸道疾病之間的關係，為治療炎症性腸病提供了新的角度[4]！

論文通訊作者早稻田大學服部正平教授（左）和慶應義塾大學本田賢也教授（右）

炎症性腸病主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎兩種，在歐美國家的患病率可達300-500/10萬人[5]，我國發病率近年來也顯著上升，已成為消化系統的常見病[6]。炎症性腸病發病機制複雜，涉及環境、遺傳、微生物、免疫等多種因素，一直是科研關注的熱點，奇點糕此前也介紹過對腸道微生物在這一領域作用的研究進展：《科學》：不用吃便便膠囊了！科學家找到調節免疫系統的特定腸道微生物，飽受腸炎折磨的患者可能有救了｜科學大發現

雖然患病率居高不下，但遺憾的是目前仍然沒有根治炎症性腸病的辦法。目前臨床常使用糖皮質激素、免疫抑製劑等藥物對患者進行治療，但也只能以延緩病情進展和控制急性發作為目標，因此有些被折磨得無法忍受的患者，竟然選擇了糞便移植的療法……對，可以理解為吃屎來改變腸道微生物的組成[7]……

無處不在，作用巨大的腸道小精靈們

科研界一直在對腸道微生物在炎症性腸病中的作用進行探索，早在2014年科學家們就發現，在未經治療的克羅恩病患者腸道微生物中，多種微生物的存在和數目變化與疾病的進展密切相關，可其中卻有著韋榮氏球菌(Veillonellaceae)和梭桿菌(Fusobacteriaceae)兩種本是在口腔安家落戶的微生物，顯然，它們也不是去做友好訪問的。

口腔微生物進入腸道並不奇怪，畢竟人每天要吞咽下大量的唾液（約1.5升），足夠讓大把的口腔微生物搭便車了，但它們一般很難存活在腸道，更不會反客為主當上地頭蛇，只有當原有的腸道菌群因抗生素等外界原因出現紊亂時，鳩佔鵲巢的一幕才會上演[8]。

聽說，接吻一次就足夠讓唾液里8000萬個微生物被交換……

由於臨床常使用抗生素處理炎症性腸病的併發症，結合對患者和正常人的腸道微生物進行分析，日本科學家們認為，抗生素的干預給長驅直入等待致病的口腔細菌創造了條件，從而導致腸道出現炎症。

真的是這樣一回事嗎？研究人員把兩名克羅恩病患者的唾液樣本用鼻飼法移植到了經無菌處理的小鼠中，發現移入第二例患者唾液樣本的小鼠腸內I型輔助性T細胞（Th1）的表達水平立刻顯著升高，意味著腸內出現了明顯的炎症反應，而這就是炎症性腸病最典型的表現。

利用16S rRNA測序法，研究人員對比了小鼠糞便微生物和患者唾液樣本腸道微生物的組成，發現糞便中的主要微生物種類與唾液樣本中的一小撮致病微生物種類幾乎完全相符，因此研究人員斷定，的確有一批口腔來源的「破壞分子」殺進了腸道，誘導由Th1細胞導致的炎症反應。

在對小鼠糞便中的主要微生物進行分離培養和接種試驗後，研究人員把嫌疑人對象鎖定在了數量最多的肺炎克雷伯氏菌（致病菌株為KP-2H7）上。由於對多種抗生素存在耐藥性，一旦感染就相當難以對付，肺炎克雷伯氏菌所屬的克雷伯氏菌屬是醫院內感染的常見病原體。雖說一般不會導致口腔炎症，但這種強悍的細菌的確很可能「一站到底」，經受住從口腔到腸道過程中的免疫應答，隨後引發炎症。

本期「科學說法」的犯罪嫌疑人肺炎克雷伯菌

進一步的試驗顯示，KP-2H7並不會定植在未經抗生素治療小鼠的腸道，它需要在腸道微生物原有的平衡被擾亂後才能趁虛而入，如果宿主是缺少與某些炎性介質有關基因的結腸炎易感個體，KP-2H7就會導致由Th1細胞介導的炎症。同時，KP-2H7還會激活腸內樹突狀細胞上的Toll樣受體TLR4，使樹突狀細胞調控內皮細胞釋放炎性介質白介素-18（IL-18），進一步增強炎症反應，來個火上澆油。

口腔克雷伯菌導致腸道出現炎症的全過程

不過想要構成完整的證據鏈條，「現場證據」還是必不可少的。研究人員對此前資料進行再次分析後發現，在炎症性腸病、原發性硬化性膽管炎和飲酒者群體中，克雷伯氏菌屬細菌的比例確實顯著升高，麻省總醫院和賓夕法尼亞大學的炎症性腸病患者隊列數據也進一步證實了克雷伯菌氏屬細菌與腸道炎症的關係。兇手就這麼被抓了出來。

炎症性腸病患者體內克雷伯菌的比例（紅/紫）較正常人（藍）顯著升高

日本科學家們本次的研究，證實了口腔的確是導致腸道炎症細菌的聚集地。即使克雷伯氏菌屬細菌不最先進入腸道搞破壞，其他原因導致的炎症也會擾亂腸道微生物原有的平衡，給口腔細菌們創造機會，因此研究人員表示：「針對口腔細菌進行治療不止可以對付炎症性腸病，還有望成為其他與炎症相關慢性疾病的新策略」。

在同期刊登的社論中，中國醫學科學院院長、北京協和醫學院校長曹雪濤院士認為：「雖然患者群體的數據尚屬相關性，但這一實驗的發現有力闡述了口腔中克雷伯菌在炎症性疾病中的作用。論文提出了針對口腔細菌來預防或治療慢性炎症性疾病的初步構想，可以從防止致病型克雷伯菌感染或Th1細胞導致的致病炎症過程入手，但也需要進一步闡明致病微生物、宿主腸道菌群和T細胞介導的免疫反應在炎症過程中的具體相互作用。」[9]研究人員也表示，下一步將著力於開發清除致病型克雷伯菌或防止其定植進入腸道的抗生素類藥物[10]。

看來口腔細菌還真是人體不懷好意的房客，隨時伺機而動引發疾病。雖說奇點糕經常被老媽嘮叨「刷牙的力氣像刷鞋」，不過把牙盡量刷好，從而儘可能讓細菌無處藏身，應該還是很有用的。

參考資料：

1.Lozupone C A, Li M, Campbell T B, et al. Alterations in the gut microbiota associated with HIV-1 infection[J]. Cell host & microbe, 2013, 14(3): 329-339.

2.Gevers D, Kugathasan S, Denson L A, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn』s disease[J]. Cell host & microbe, 2014, 15(3): 382-392.

3.Qin N, Yang F, Li A, et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis[J]. Nature, 2014, 513(7516): 59.

4.http://science.sciencemag.org/content/358/6361/359

5.http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32448-0/fulltext

6.中華醫學會消化病學分會炎症性腸病學組. 炎症性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 中華內科雜誌, 2012, 51(10):763-781.

7.https://www.theverge.com/2016/5/4/11581994/fmt-fecal-matter-transplant-josiah-zayner-microbiome-ibs-c-diff

8.Seedorf H, Griffin N W, Ridaura V K, et al. Bacteria from diverse habitats colonize and compete in the mouse gut[J]. Cell, 2014, 159(2): 253-266.

9.http://science.sciencemag.org/content/358/6361/308

10.https://www.waseda.jp/top/news/54628

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