在你熬夜修仙的時候，人家拿了關於熬夜的諾獎……

知識 10-02

出品：科普中國果殼網

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地球上的生命都適應了這顆星球的自轉。很多年前我們就已經知道，包括人類在內的各種生物都擁有一個內在的生物鐘來幫助它們預測和適應一天的規則節律。

但是這個生物鐘究竟是怎樣運作的呢？

傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W. Young）深入鑽研了我們的生物鐘，並且闡釋了它內在的原理。他們的發現闡釋了植物、動物以及人類如何調節自己的生物節律，使其與地球的旋轉保持同步。

為表彰他們的發現，2017年諾貝爾生理學或醫學獎，頒給了他們——

2013年，傑弗理·霍爾獲得邵逸夫獎時，曾向多年來作為他們研究對象的果蠅致敬——「如果沒有它們，我們的研究就難以進行，更別說要取得這樣的成果了。」

沒錯，這三位諾獎得主正是使用果蠅作為生物模型，分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因。他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間在細胞內聚集，白天降解。他們隨後確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘錶受怎樣的機制控制。我們現在也認識到，其他多細胞生物（包括人類）的生物鐘也遵循相同的機制。

我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機制適應每天截然不同的各個時段。生物鐘調控著一些關鍵機能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。我們的健康安樂會因為外部環境和內部生物鐘不匹配而受到影響，比如旅行跨越了幾個時區，就會體會到「時差感」。有一些跡象表明，如果生活方式和我們內部時鐘要求的節律之間有慢性的不匹配，那麼這樣的不匹配就和多種疾病發病率的增加存在相關。

我們的生物鐘

大多數生物有機體對於環境變化會作出預測和適應。在十八世紀，天文學家讓-雅克·道托思·麥蘭（Jean Jacquesd』Ortous de Mairan）研究了含羞草屬植物，發現植物的葉子在白天朝著太陽舒展，而黃昏則閉攏。他想知道如果把植物長時間置於黑暗之中會怎麼樣。結果發現，不管有無陽光，葉子都繼續維持它們正常的晝夜節律（圖1）。植物似乎是有它們自己的生物鐘的。

圖1 一個內源性生物鐘。含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開，但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。讓-雅克·道托思·麥蘭將這些植物放置在持續黑暗的環境中（圖片下半部分），發現葉片仍然保持著它們平時的晝夜節律，即使沒有光線變化也是如此。

其他研究者發現，不只是植物，動物和人類也同樣擁有生物鐘，幫助我們在生理上為一天的波動做好準備。這種規律的適應被稱為晝夜節律（circadian rhythm），源自拉丁文辭彙「circa」（意為「大約」）以及「dies」（意為「一天」）。但我們內源性的晝夜生物時鐘究竟如何工作，這還是個謎。

在20世紀70年代，西莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）提出，是否有可能找到控制果蠅晝夜節律的基因。他們發現，有一個未知基因中的突變會擾亂蒼蠅的晝夜節律。他們將這個基因命名為period（周期）。但是，這個基因是如何影響晝夜節律的呢？

今年的三位諾貝爾獎得主也在研究果蠅，他們的研究目標是弄清生物鐘究竟是如何運作的。1984年，波士頓布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的團隊，以及在紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊，成功地分離出了period基因。接著，傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的研究發現，被period基因編碼的PER蛋白在夜間累積，在白天降解。就這樣，PER蛋白水平在24小時周期內與晝夜節律同步震蕩。

自調節的生物鐘機制

下一個關鍵目標便是弄清楚這種晝夜振蕩是如何產生和維持的。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊猜測，PER蛋白阻斷了period基因的活動。他們推論說，使用一個抑制反饋迴路，PER蛋白應該可以阻斷其自身的合成，從而在一個連續的循環式節律過程中自己調節自己的濃度（圖2A）。

圖2A，period基因反饋調節的簡化圖示。這張圖顯示了24小時晝夜振蕩中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，並作為模板生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制反饋機制，它是晝夜節律的基礎。

這個機制十分迷人，但是謎題的某些部分仍不是很清楚。

為了抑制period基因的活性，產生於細胞質中的PER蛋白質必須達到細胞核，也就是遺傳信息存在的地方。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊證明，PER蛋白在晚上會在細胞核里積累，但是它是怎麼去到這裡的？

1994年，邁克爾·楊發現了第二個不受時間影響的控制生物鐘的基因「timeless」負責編碼TIM蛋白；而TIM蛋白是正常晝夜節律所需的。他以十分優美的工作揭示，當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之後，它們就能進入到細胞核中，在那裡阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋迴路得以閉合成環（圖2B）。

圖2B 一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。

這樣一個反饋調控機制解釋了細胞蛋白水平的振蕩是怎麼產生的，但問題還沒完全解決：這種震蕩的頻率又是受什麼控制的呢？邁克爾·楊則發現另一個基因「doubletime」所編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這讓人們得以一窺細胞是如何調節其蛋白振蕩以更好地匹配24小時周期。

三位諾獎得主的這個範式轉移級別的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎。接下來幾年，生物鐘機制中的其他分子元件也被發現，解釋了生物鐘的穩定性及功能。例如，今年的諾獎得主們發現了激活周期基因的需要的另幾個蛋白，以及光讓生物鐘同步所需的蛋白。

給人類的生理機制計時

生物鐘涉及到我們複雜生理機制的多種方面。我們現在知道了包括人類在內的所有多細胞生物都使用了類似的機制來控制晝夜節律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調節，因此，一個精心校準過的晝夜節律會調整我們的生理機制來適應一個晝夜內的不同階段（圖3）。自從三位獲獎者做出這些開拓性的發現以來，晝夜節律生物學已經發展成為一個廣泛而高度活躍的研究領域，對我們的健康和幸福有著重要影響。