生物鐘的分子運作機制是什麼？

2017年諾貝爾生理學或醫學獎授予三位美國遺傳學家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young，以表彰他們發現了控制晝夜節律的分子機制。

地球上的生命為適應地球的旋轉而進行調節。多年來，我們已經知道包括人類在內的生物體都具有其內在的生物鐘，以幫助它們參與和適應日常的規律節奏。但這個生物鐘的運作機制究竟是怎樣的呢？Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 窺探到了我們生物鐘的內部，並闡明了其內在的運作機制。他們的發現解釋了植物、動物和人類是如何適應調節他們的生物節奏，使其與地球的旋轉同步。

今年的諾貝爾獎得主們使用果蠅作為生物模型，從中分離出一個控制正常日常生物節律的基因。實驗表明，這種基因編碼的蛋白質在夜間會在細胞中積聚，然後在白天被降解。隨後，他們還發現了這種機制中的其他蛋白質組分，讓控制細胞內自持式生物鐘的機製得以顯露。現在我們知道，生物鐘通過相同的原理在其他多細胞生物（包括人類）的細胞中起作用。

通過精密的控制，生物鐘讓我們在生理上適應日常中極度不同的時期。生物鐘會調節一些關鍵功能，如行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝。當外部環境與我們的內部生物鐘之間存在暫時性的不匹配時，例如當我們飛越幾個時區遇到的「時差」經歷時，我們的健康就會受到影響。還有跡象表明，當我們的生活方式與生理內部規定的節奏之間有著長期性的偏差時，各種疾病的患病風險都會因此增加。

我們的生物鐘

絕大多數的生物會在日常中預測和適應環境中的變化。在18世紀，天文學家Jean Jacques d Ortous de Mairan 通過觀察發現含羞草白天向太陽張開、夜晚合攏的規律。他十分好奇若是把這株植物放在持續的黑暗中會發生什麼。他發現在不受太陽光的影響下，植物仍然可以正常地反覆於日常變化。植物似乎有他們自己的生物鐘。

其他的研究者發現不光是植物，動物和人類也有生物鐘，可以幫助我們維持生理機能去應對一天當中會遇到的變化。這種適應性被稱作「晝夜節律」，其來源是拉丁詞語 circa，意思是「環繞」，和 dies， 意思是「一天」。 但是我們的內置生物鐘到底如何工作一直是一個未解之謎。

圖1：生物鐘。害羞草的白天會向太陽張開葉片，而在黃昏會閉合（上圖）。Jean Jacques d Ortous de Mairan 把含羞草放在持續的黑暗之中卻發現，即使沒有受到白天日照的影響，它的葉子仍繼續以正常的節奏開合葉片（下圖）。|圖片來源： Nobelprize.org

確認生物鐘基因

在上世紀七十年代，Seymour Benzer 和他的學生 Ronald Konopka 想知道是否可以嘗試確認出控制果蠅生物鐘的基因。他們通過演示證實了一個未知基因的變異可以破壞果蠅的生物鐘。他們把這個基因起名為「周期（period）」。但是該基因是如何影響晝夜節律的呢？

今年的諾貝爾獎獲得者也想通過研究果蠅來解釋生物鐘是如何運作的。1984年，在波士頓的布蘭迪斯大學裡，Jeffrey Hall 和 Michael Rosebush 非常密切地進行著合作，而在紐約洛克菲勒大學的 Michael Young 成功分離出了「周期」基因。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 接著發現了「周期」基因所編碼的PER蛋白。PER蛋白在夜晚累積，在白天被分解。因此PER蛋白濃度在24小時周期中波動，和晝夜節律同步。

自調式時鐘機制

下一個關鍵目標是了解如何產生和維持這種晝夜節律的切換。 Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 提出了PER蛋白會阻斷周期基因的活性的假設。他們認為，通過抑制性反饋迴路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，從而以一種連續、循環的節奏對自身水平進行調節（圖2A）。

圖2A：周期基因反饋調控的簡化說明：該圖顯示了在24小時內發生的事件序列。當周期基因活躍時，會產生mRNA（信使核糖核酸）；mRNA會被運輸到細胞的細胞質中，並作為產生PER蛋白的模板； PER蛋白會聚集在周期基因活性被阻斷的細胞核中。這就引發了構成晝夜節律基礎的抑制性反饋機制。|圖片來源： Nobelprize.org

這一模型是十分讓人著迷的，但是在整個故事中還缺失了幾塊拼圖。為了阻止周期基因的活性，在細胞質中產生的PER蛋白將必須到達遺傳物質所在的細胞核內。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 已經發現PER蛋白會在晚上聚集於細胞核中，但它是如何到達那的？1994年，Michael Young 發現了第二個生物鐘基因「永恆（Timeless）」，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。他的研究漂亮的顯示了，當TIM蛋白與PER蛋白結合時，兩種蛋白就能夠進入周期基因活性被阻斷的細胞核，從而結束抑制性反饋循環（圖2B）。

圖2B：生物鐘分子單元簡圖。|圖片來源： Nobelprize.org

這個調控反饋機制解釋了細胞蛋白質濃度的波動特徵是如何形成的，但是還有許多問題無法被解釋。比如，波動的頻率是如何被控制的？Michael Young 確認了另一種基因叫做 「雙倍時間（doublettime）」，其編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這對波動是如何與24小時周期吻合的提供了一些解釋。

今年的諾貝爾獎得主們的發現顛覆了許多傳統認知，建立了關鍵的生物鐘機制理論。在接下來的幾年裡，陸續有生物鐘機制分子被發現來解釋生物鐘的穩定性和功能性。比如，今年的諾貝獎得主們識別了一個用來激活「周期」蛋白的的蛋白，以及一個在以光來同步生物鐘周期的機制里起到關鍵作用的蛋白。

人類生理機能的時間調控

在我們複雜的生理機制的許多層面中都有生物鐘的影響。我們現在知道所有的多細胞生物，如人類，共用一種非常相似的晝夜節律調控機制。我們絕大部分的基因都受到生物鐘的調控，因此，一個精確校準的晝夜節律使我們的生理機制適應於一天當中的不同時期（圖3）。在我們三位諾獎得主的開創性的研究之後，晝夜節律生物發展成為一個廣闊的，非常活躍的研究領域，這些研究與我們的幸福和健康息息相關。

圖3.生物鐘預期並調節我們的生理以適應日常中的不同階段。我們的生物鐘有助於調節睡眠模式、攝食行為、激素釋放、血壓和體溫。|圖片來源： Nobelprize.org

譯：金迪/萌大統領

參考來源：

[1] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.pdf

[2] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/advanced-medicineprize2017.pdf

主要發表：

[1]Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

[2] Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

[3] Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

[4] Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536– 540.

[5] Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

[6] Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.

[6] Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

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