《細胞》子刊：華人科學家首次發現「神葯」二甲雙胍通過調節腸道乳酸菌，控制人體血糖水平｜科學大發現

在奇點糕一系列腸道微生物研究進展的文章下面，常常有讀者這樣回復：「我以為我是人類，其實不過是一大堆細菌的合體。」這樣的論調雖然稍顯偏激，但卻讓奇點糕想起了當年免疫學老師的一句神預言：有什麼搞不懂的東西，扔給免疫就好。看來，在腸道微生物上這句話也是適用的。

我命由我？抱歉，這些小傢伙們不同意

至少二甲雙胍這種降糖葯「領袖」，和腸道微生物緣分很深，華人科學家發表的最新研究成果再次證明了這一點。在10月19日的《細胞-代謝》上，林國棟（Tony Lam）教授帶領的多倫多大學研究團隊首次發現，二甲雙胍可以通過調節腸道乳酸菌，影響腸道吸收葡萄糖的重要轉運蛋白SGLT-1，從而控制血糖水平[1]！（一隻奇點糕說，也許該建議喝酸奶治療糖尿病了）

論文通訊作者林國棟教授

久坐不動，大吃特吃，熬夜到天明……奇點糕不客氣的說，現代人患2型糖尿病有相當一部分真是自尋苦吃。這些不當的生活方式和誘因，傷害的不僅僅是人體，還會打破人體「房客」腸道微生物原有的平衡，這反過來又可能進一步影響人體健康。腸道微生物的平衡真的是很脆弱的，只需要給大鼠餵食3天的高脂飲食，就足以把它們的幸福生活攪個天翻地覆[2]。

武俠片里，大俠總會出現在被盜匪襲擊的小村莊除暴安良。作為降糖葯中江湖地位顯赫的「前輩」，二甲雙胍的應用已有數十年，在體內主要聚集在肝臟和小腸[3]，肝臟早已被證明是二甲雙胍發揮作用的主要器官，而在腸道這個人體吸收葡萄糖等糖類物質的主要場所，二甲雙胍會不會替受到傷害的腸道微生物們伸張正義呢？

二甲雙胍已被探索出的功能和機制就足夠令人眼花繚亂

此前奇點糕曾給大家介紹過，腸道微生物也參與了二甲雙胍的降糖作用：《自然》子刊：科學家發現「神葯」二甲雙胍降糖新機制，腸道微生物竟是重要一環！ | 臨床大發現，但這還遠不足以徹底闡明二甲雙胍在腸道發揮的作用，且過往的研究也鮮有關注小腸上段的作用，但有學者對服用二甲雙胍的患者進行組織活檢後發現，二甲雙胍在小腸上段的濃度是血液中的30-300倍[4]，而小腸上段正是吸收葡萄糖和血糖調控的關鍵場所，顯然二甲雙胍不是來策馬一游，而是來懲惡揚善的。

小腸上段對血糖水平存在著多種調節機制[5]，其中，小腸粘膜上的鈉-葡萄糖共轉運載體1（SGLT-1）不僅是吸收葡萄糖的主力軍，還是促進胰島素產生的重要分子GLP-1的分泌和釋放必要的參與者[6]，參與這兩種過程的SGLT-1，可以說在小腸的血糖調節中舉足輕重。而在本次的研究中，研究人員發現，SGLT-1還可以調節肝臟對葡萄糖的合成，從而維持機體血糖水平的穩定。

研究人員在大鼠上進行的試驗顯示，二甲雙胍可以恢復因高脂飲食而下降的SGLT-1表達水平，與此前研究中二甲雙胍使SGLT-1的基因表達水平升高[7]相符，可以說二甲雙胍這是又立一功。

立功了就該受獎，但二甲雙胍恢復SGLT-1調節功能的原理此前卻一直不明確，這樣頒獎詞就沒法寫了。到底是怎麼一回事呢？結合近年來二甲雙胍對腸道微生物的影響，研究人員猜想，二甲雙胍可能是通過對小腸上段微生物的調節，間接恢復了SGLT-1參與的降糖通路，而小腸上段微生物對營養代謝的作用也的確是目前科研界的盲區之一[4]，因此解開這個謎題有著不小的價值。

研究人員對普通大鼠和此前實驗中使用的高脂飲食大鼠小腸上段微生物進行了16S rRNA測序，發現高脂飲食大鼠乳酸菌的數量明顯減少，腸桿菌科、腸球菌科等細菌的數量上升。進行二甲雙胍治療後，乳酸菌數量有所恢復，其他增多的細菌數量再次回落，而此時高脂飲食大鼠的SGLT-1通路就已基本恢復正常，看來小腸上段微生物的確是協助二甲雙胍立功的幕後英雄。

高脂飲食（HFD）導致小腸上段乳酸菌減少，克雷伯菌屬等微生物增多，而二甲雙胍治療（HFD+MET）可一定程度恢復微生物平衡

為了進一步驗證腸道微生物的「英雄事迹」和具體的「受獎名單」，研究人員將經二甲雙胍治療後的高脂飲食大鼠腸道微生物移植到了其他高脂飲食大鼠體內，再進行葡萄糖鉗夾試驗評估大鼠小腸對血糖水平變化的感知。

真金的確不怕火煉，接受微生物移植後僅僅一天，大鼠的腸道血糖感知能力就得到了恢復，同時體內GLP-1的分泌能力和SGLT-1的基因表達水平也較對照組上升，證實了在二甲雙胍的調控下，腸道微生物的確對SGLT-1介導的降糖通路起到恢復作用。對接受移植大鼠進行的菌群分析顯示，乳酸菌再次出現了顯著的數量增多，看來真正的功臣就是它們了。

二甲雙胍→腸道微生物→SGLT-1→血糖調節的通路示意

對腸道微生物調節代謝的研究一直層出不窮，比如曾經相當火的Akkermansia菌[8]，但這個龐大的群體里可不僅僅只有一種人類的幫手，二甲雙胍就能控制數十種腸道細菌的變化[9]，而具體到分子層面的機制和通路就更加複雜了，甚至有可能是一個全新的世界。研究人員在本次的論文中也表示，由於試驗中的高脂飲食誘導時間相對較短，因此進一步的長期試驗還可能有更多新的發現。

林國棟教授團隊本次的研究成果，闡明了二甲雙胍→小腸上段乳酸菌→SGLT-1降糖通路的一系列具體機制。看來二甲雙胍真的是和腸道微生物剪不斷理還亂啊，也許又該推薦服藥的糖尿病患者們做做腸道微生物測序了？

參考資料：

1.http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30571-5

2.Cheung G W C, Kokorovic A, Lam C K L, et al. Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network[J]. Cell metabolism, 2009, 10(2): 99-109.

3.Jensen J B, Sundelin E I, Jakobsen S, et al. [11C]-Labeled Metformin Distribution in the Liver and Small Intestine Using Dynamic Positron Emission Tomography in Mice Demonstrates Tissue-Specific Transporter Dependency[J]. Diabetes, 2016, 65(6): 1724-1730.

4.Bailey C J, Wilcock C, Scarpello J H B. Metformin and the intestine[J]. Diabetologia, 2008, 51(8): 1552.

5.Duca F A, Bauer P V, Hamr S C, et al. Glucoregulatory relevance of small intestinal nutrient sensing in physiology, bariatric surgery, and pharmacology[J]. Cell metabolism, 2015, 22(3): 367-380.

6.Gorboulev V, Schürmann A, Vallon V, et al. Na+-D-glucose cotransporter SGLT1 is pivotal for intestinal glucose absorption and glucose-dependent incretin secretion[J]. Diabetes, 2012, 61(1): 187-196.

7.Lenzen S, Lortz S, Tiedge M. Effects of metformin on SGLT1, GLUT2, and GLUT5 hexose transporter gene expression in small intestine from rats[J]. Biochemical pharmacology, 1996, 51(7): 893-896.

8.Shin N R, Lee J C, Lee H Y, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice[J]. Gut, 2013: gutjnl-2012-303839.

9.Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug[J]. Nature Medicine, 2017.

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