祝賀！「生物鐘」斬獲2017諾貝爾生理學或醫學獎

▎葯明康德/報道

北京時間今日下午5：30分，諾貝爾基金會宣布將2017年的諾貝爾生理學或醫學獎授予Jeffrey C. Hall博士、Michael Rosbash博士、以及Michael W. Young博士，以表彰他們在晝夜節律分子機制上做出的開拓性貢獻。

本次榮獲諾貝爾生理學或醫學獎的三名科學家

生活在地球上的生物都需要適應地球的自轉。多年以來，我們知道包括人類在內的生物有內在的「生物鐘」。它能幫助生物們適應晝夜交替。對所有生物來說，這一生物鐘都極為重要，但人們卻對它背後的機理知之甚少。今日獲得諾貝爾生理學或醫學獎的三名科學家，則讓人類得以一窺生物鐘分子機理的奧妙。

以果蠅為模式生物，今年的諾貝爾獎得主們先是分離出了一條能控制日常生物節律的關鍵基因。他們的研究表明，這條基因編碼的蛋白質會在晚上富集，並在白天降解。隨後，他們又找到了一些額外的蛋白元件，進一步揭露了細胞內生物鐘的作用機理。基於他們的努力，我們才知道，在包括人類在內的多細胞生物中，竟然有著同樣的生物節律。

我們的內部時鐘

大多數生物能夠預期並且適應日常環境變化。18世紀，天文學家Jean Jacques d Ortous de Mairan通過研究含羞草發現白天它的葉子向陽開放，黃昏時關閉。他想知道如果植物處於持續黑暗中會怎麼樣。結果他發現，沒有日常光照，葉子依然遵循正常的交替。植物似乎有自己的生物鐘。

植物也有晝夜節律

隨後其他研究人員也發現，不僅植物，動物和人類都有生物鐘，幫助我們在生理上適應一天的活動。這種常規的適應性被稱為晝夜節律（circadian rhythm），起源於拉丁語，circa意思是「周圍」，dies意思是著「天」。但是，我們內部的生物鐘如何工作仍然是一個謎。

鑒定生物鐘基因

20世紀70年代，Seymour Benzer博士和他的學生Ronald Konopka想到，是否有可能找到控制果蠅晝夜節律的基因？他們證明了某種未知基因的突變擾亂了蒼蠅的晝夜節律鍾。他們命名這個基因為period。但是，這種基因如何影響晝夜節律？

今年的諾貝爾獎得主通過研究果蠅，了解了生物鐘的實際運作方式。1984年，布蘭迪斯大學（Brandeis University）的傑弗里·霍爾（Jeffrey

Hall）博士和邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）博士，與洛克菲勒大學（Rockefeller University）的邁克爾·楊（Michael Young）博士合作，成功地分離了這個period基因。霍爾博士和羅斯巴什博士隨後又發現了period基因編碼的蛋白PER，該蛋白在夜間積累，白天則被降解。因此，PER蛋白的水平在24小時周期內振蕩，與晝夜節律同步。

人體自我節律機制

下一步的關鍵研究目標，是要了解人體是如何產生和維持晝夜節律的振蕩。霍爾博士和羅斯巴什博士假設，PER蛋白阻斷了節律周期相關基因的活性。他們認為，通過抑制性反饋迴路，PER蛋白可以通過自我負反饋機制，阻止其自身的合成，從而達到連續循環節律調節其自身的水平。

周期基因反饋調控的示意圖

這個模型是誘人的，但是幾個關鍵拼圖失蹤了。為了阻止周期基因的活性，在細胞質中產生的PER蛋白必須到達遺傳物質所在的細胞核。霍爾博士和羅斯巴什博士已經表明，PER蛋白在晚上於細胞核中積聚，但它是如何進入細胞核的？1994年，楊博士發現了第二個時鐘基因，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。這個優雅的工作表明，當TIM結合PER時，兩種蛋白質能夠進入細胞核，在那裡它們阻斷期間基因活動以封閉抑制反饋環。

晝夜節律的生成示意圖

這些重要發現奠定了生物鐘的分子機理。在接下來的幾年中，新發現的其他分子進一步解釋了其穩定性和功能。至此，人類對晝夜節律的認識上升到了一個嶄新的高度。

生物鐘參與了生理的方方面面，對健康的重要性不言而喻——生物鐘紊亂的人在行為、激素水平、睡眠質量、體溫、以及代謝上都會出現異常。正是由於霍爾博士、羅斯巴什博士、以及楊博士的突破性發現，我們才得以在分子層面上了解生物鐘的具體運作方式。能夠獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎，是對他們的工作最好的認可！

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