3位美國人揭秘生命的「生物鐘」，獲2017諾貝爾生理學或醫學獎

北京時間2017年10月2日下午5時30分，2017年諾貝爾生理學或醫學獎成果，頒發給了三個美國科學家——傑弗里?霍爾（Jeffrey C. Hall），邁克爾?羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾?楊（Michael W. Young）。

他們發現了地球生命節律的分子機制，解釋了生命包括人類的內部「生物鐘」究竟如何工作，以預測和適應正常的生物節奏，使之與地球律動（每24小時一個周期的晝夜節律）保持同步。

今年的諾貝爾獎獲得者使用果蠅作為示範生物，分離出一個控制日常生物節律的基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間集聚在細胞中的蛋白質，然後在白天降解。隨後，他們發現了這種機制的其他蛋白質組分，揭示了細胞內自我保持的生物鐘的控制機制。我們現在認識到，生物鐘在包括人類在內的多細胞生物中，以相同的機制起作用。

內在生物鐘的精巧，使我們的節律適應不同的階段。生物鐘調節著關鍵的餵養行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝等功能。當我們的外部環境與內部生物鐘之間存在暫時的不匹配時，比如當我們穿越幾個時區遇到「時差」時就會發生「狀況」。還有跡象表明，我們的生活方式與體內生物鐘所規定的節奏之間的偏差，與多種慢性疾病的風險提高有關。

我們體內有「生物鐘」

含羞草植物的內部生物鐘

大多數生物體能夠預見並適應日常環境的變化。

18世紀，天文學家讓?雅克?德奧圖斯?德馬蘭（Jean Jacques d Ortous de Mairan）研究了含羞草，發現在白天，葉子向太陽開放，黃昏時則關閉。他想知道，如果植物處於不斷的黑暗中會發生什麼。他發現在僅在日常陽光下，葉子繼續遵循了正常的日常振蕩。植物似乎有自己的生物鐘。

其他研究人員發現，不僅植物，動物和人類也都有生物鐘。這種經常性的適應能力被稱為「晝夜節律」。然而，我們內部生物鐘如何工作仍然是一個謎。

找出「周期基因」

「周期基因」反饋調控簡化說明。當「周期基因」活躍時，生成周期mRNA，將mRNA轉運到細胞質中，並作為產生PER蛋白的模板。PER蛋白聚集在細胞核中，其基因活性被阻斷。這引起了晝夜節律基礎的抑制反饋機制。

20世紀70年代，科研人員開始考慮，是否有可能確定果蠅晝夜節律的基因？

賽摩爾?本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生證明了未知基因中的突變，能擾亂蒼蠅的晝夜節律時鐘，並將之命名為「周期基因」，但這種基因究竟如何影響了晝夜節律？

今年的諾獎得主通過果蠅了解了這種「周期基因」的實際運作。1984年，布蘭迪斯大學的傑弗里?霍爾和邁爾克?羅斯巴什，與洛克菲勒大學的邁克爾?楊密切合作，成功地分離出了「周期基因」。前兩人接著發現了晚上被編碼的PER蛋白質在白天會被降解。因此，與晝夜節律同步的PER蛋白水平在24小時周期內出現震蕩。

「生物鐘」自調節機制

晝夜節律鍾分子成分的簡化說明

下一個關鍵目標是了解如何產生和維持了晝夜節律的震蕩。

傑弗里?霍爾和邁爾克?羅斯巴什假設PER蛋白阻斷了「周期基因」的活性，並認為通過抑制反饋迴路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，從而已連續的循環節律調節自身的蛋白水平。

這個模型是誘人的，但幾塊「拼圖」失蹤了。為了阻止「周期基因」的活性，細胞質中產生的PER蛋白必須到達遺傳物質所在的細胞核。二人工作已經表明，PER蛋白在晚上建立在細胞核中，但到底怎麼到達的仍不得而知。

1994年，邁克爾?楊發現了第二個「周期基因」，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。他的工作表明，當TIM結合PER時，兩種蛋白質進入細胞核，在那裡阻斷「周期基因」的活動以封閉抑制反饋環。

這種抑制反饋機制解釋了細胞蛋白水平如何出現震蕩，但是問題依然存在。

是什麼在控制震蕩的頻率？邁克爾?楊又確認了另一個基因，可以雙倍編碼DBT蛋白，延緩了PER蛋白的積累。這就提供了對調整震蕩頻率以匹配24小時周期的理解方向。

獲獎者的範式轉變重大發現為生物鐘建立了重要的機制，接下來的幾年中，科學家闡明了機制的其他分子成分，解釋了其穩定性和功能。例如，今年的獲獎者確定了激活「周期基因」所需的其他蛋白質，以及光可以與生物鐘同步的機制。

保持人類生理的節奏

晝夜節律鍾。有利於調節睡眠模式、餵養行為、激素釋放、血壓和體溫等。

生物鐘涉及複雜的生理學。我們現在知道，包括人類在內的所有細胞生物體，都是用類似的機制來控制晝夜節律。我們大部分基因也都收到生物鐘的調節。因此，精心校準的晝夜節律將我們的生理調整到一天的不同階段。

由於三維獲獎者的創新發現，晝夜節律生物學發展成為一個龐大而高度活躍的研究領域，對我們的健康和生命有著重大影響。

註：圖片由本文作者提供

編輯：陳小柒

審核：管晶晶

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