在你熬夜修仙之時，3位科學家拿了關於熬夜的諾獎……
★ 香港中文大學生物醫學學院教授陳文樂說，三位獲獎者的研究，利用簡單的生物(果蠅)為模型，取得重大發現，對生物學家來說幾具革新意義。另外，他們的成果為生物及遺傳研究開拓出一片廣闊新領域，「生物鐘及生理控制機制研究在八十年代前完全無人問津，沒人嘗試過。」
★羅斯巴殊表示，雖然目前他們的研究尚不能解決人們睡眠節奏遺傳病或需倒時差等問題，「但相信建立在現有基礎上，這些問題都將解決，或許不是現在，不是我們，但相信將來會有突破。」
昨日，2017年諾貝爾生理學與醫學獎授予傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），與邁克爾·楊（Michael W. Young），以表彰他們發現了晝夜節律的分子機制。
1、這項與果蠅有關研究到底講了什麼？
地球上的生命都已適應這顆星球的自轉。很多年前我們就已知道，包括人類在內的各種生物都擁有一個內在的生物鐘，幫助它們預測和適應一天的規則節律。
但是，這個生物鐘究竟是怎樣運作的呢？
這三位科學家深入鑽研了我們的生物鐘，並且闡釋了它內在的原理。他們的發現和闡釋了植物、動物以及人類如何調節自己的生物節律，使其與地球的旋轉保持同步。
事實上，早在2013年，這3位科學家就一同獲得了第十屆邵逸夫生命科學獎。據當年的《大公報》報道，他們3人沿著已故科學家西摩·本澤(Seymour Benzer)的研究，用30年時間探索生物鐘奧秘，終於揭開其神秘面紗，找到了操控晝夜節律的分子機制。
當時，傑弗理·霍爾在領獎時曾向多年來作為他們研究對象的果蠅致敬——「如果沒有它們，我們的研究就難以進行，更別說要取得這樣的成果了。」
這三位諾獎得主正是使用果蠅作為生物模型，分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因。他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間在細胞內聚集，白天降解。
隨後，他們確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘錶受怎樣的機制控制。我們現在也認識到，其他多細胞生物（包括人類）的生物鐘，也遵循相同的機制。
我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機制適應每天截然不同的各個時段。生物鐘調控著一些關鍵機能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。我們的健康安樂會因為外部環境和內部生物鐘不匹配而受到影響，比如旅行跨越了幾個時區，就會體會到「時差感」。
有一些跡象表明，如果生活方式和我們內部時鐘要求的節律之間有慢性的不匹配，那麼這樣的不匹配就和多種疾病發病率的增加存在相關。
2、含羞草實驗與我們的生物鐘
大多數生物有機體對於環境變化，會作出預測和適應。在十八世紀，天文學家讓-雅克·道托思·麥蘭（Jean Jacquesd』Ortous de Mairan） 研究了含羞草屬植物，發現植物的葉子在白天朝著太陽舒展，而黃昏則閉攏。
他想知道如果把植物長時間置於黑暗之中會怎麼樣。結果發現，不管有無陽光，葉子都繼續維持它們正常的晝夜節律。植物似乎是有它們自己的生物鐘的。
一個內源性生物鐘。含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開，但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。讓-雅克·道托思·麥蘭將這些植物放置在持續黑暗的環境中（圖片下半部分），發現葉片仍然保持著它們平時的晝夜節律，即使沒有光線變化也是如此。
其他研究者發現，不只是植物，動物和人類也同樣擁有生物鐘，幫助我們在生理上為一天的波動做好準備。這種規律的適應被稱為晝夜節律（circadian rhythm），源自拉丁文辭彙「circa」（意為「大約」）以及「dies」（意為「一天」）。
但是，我們內源性的晝夜生物時鐘究竟如何工作，這還是個謎。
Seymour Benzer（1921-2007），現代神經生物學之父，為今天三位獲獎者鋪了很好的路，運用果蠅做了大量的遺傳突變篩選。
在20世紀70年代，西莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）提出，是否有可能找到控制果蠅晝夜節律的基因。
他們發現，有一個未知基因中的突變會擾亂蒼蠅的晝夜節律。他們將這個基因命名為period（周期）。它經過變異，可以將果蠅的生物鐘調快、調慢，甚至關閉。
雖然這未解釋生物鐘如何運作，但踏出關鍵一步。在西摩啟發下，本屆邵逸夫生命科學與醫學獎三位獲獎者利用基因變異果蠅，做了一些開創性實驗。
今年的三位諾貝爾獎得主也在研究果蠅，他們的研究目標是弄清生物鐘究竟是如何運作的。他們的研究在1984年取得第一個突破：波士頓布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的團隊，以及在紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊，成功地分離出了period基因。
他們發現,若改變果蠅體內一組特定基因，其晝夜節律就會被改變，這組基因被命名為周期基因(period gene，簡稱「the per」)。這個發現向人們揭示出天然生物鐘是由遺傳基因決定的。
接著，傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的研究發現，被period基因編碼的PER蛋白在夜間累積，在白天降解。就這樣，PER蛋白水平在24小時周期內與晝夜節律同步震蕩。
3、自調節的生物鐘機制
下一個關鍵目標，便是弄清楚這種晝夜振蕩是如何產生和維持的。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊猜測，PER蛋白阻斷了period基因的活動。
他們推論說，使用一個抑制反饋迴路，PER蛋白應該可以阻斷其自身的合成，從而在一個連續的循環式節律過程中自己調節自己的濃度。
period基因反饋調節的簡化圖示。這張圖顯示了24小時晝夜振蕩中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，並作為模板生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制反饋機制，它是晝夜節律的基礎。
這個機制十分迷人，但是謎題的某些部分仍不是很清楚。
為了抑制period基因的活性，產生於細胞質中的PER蛋白質必須達到細胞核，也就是遺傳信息存在的地方。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊證明，PER蛋白在晚上會在細胞核里積累，但是它是怎麼去到這裡的？
1994年，邁克爾·楊發現了第二個不受時間影響的控制生物鐘的基因「timeless」負責編碼TIM蛋白；而TIM蛋白是正常晝夜節律所需的。
他以十分優美的工作揭示，當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之後，它們就能進入到細胞核中，在那裡阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋迴路得以閉合成環。
一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。
這樣一個反饋調控機制解釋了細胞蛋白水平的振蕩是怎麼產生的，但問題還沒完全解決：這種震蕩的頻率又是受什麼控制的呢？
邁克爾·楊則發現另一個基因「doubletime」所編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這讓人們得以一窺細胞是如何調節其蛋白振蕩以更好地匹配24小時周期。
三位諾獎得主的這個範式轉移級別的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎。接下來幾年，生物鐘機制中的其他分子元件也被發現，解釋了生物鐘的穩定性及功能。
例如，今年的諾獎得主們發現了激活周期基因的需要的另幾個蛋白，以及光讓生物鐘同步所需的蛋白。
4、給人類的生理機制計時
生物鐘涉及到我們複雜生理機制的多種方面。我們現在知道了包括人類在內的所有多細胞生物都使用了類似的機制來控制晝夜節律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調節，因此，一個精心校準過的晝夜節律會調整我們的生理機制來適應一個晝夜內的不同階段。
自從三位獲獎者做出這些開拓性的發現以來，晝夜節律生物學已經發展成為一個廣泛而高度活躍的研究領域，對我們的健康和幸福有著重要影響。
生物鐘讓我們的生理能夠預測並適應一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調節睡眠、進食、激素釋放、血壓和體溫。
今年的諾貝爾獎，也同樣是鼓勵開放與合作的一個獎項——生理學獎的三位獲獎人，原本是獨立地成功克隆了關鍵基因，之後又走到一起合作研究的。
據霍爾回憶，那時霍爾實驗室里的一名女研究員希望向楊借用TIM蛋白的抗體，結果楊第二天就將抗體送到了霍爾的實驗室。
在收到抗體時，女研究員非常驚訝：「啊？這才第二天啊，這是怎麼回事？」霍爾回答：「更好的時代已經來了。」
——邁克爾·楊用行動表明，科學家們獨佔研究材料、為了競爭而保密的愚昧時代已經過去。今後是開放和合作的時代。
不論你是今晚打算熬夜，還是計劃明天準時早起，都請花幾秒鐘念一下這三個名字：
傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）1945年生於美國紐約。他1971年於西雅圖市華盛頓大學取得博士學位，1971年～1973年在帕薩迪納市加州理工學院做博士後研究，1974年入職沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學。2002年，他被緬因大學聘任。
邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）1944年生於美國堪薩斯城。他1970年於坎布里奇市麻省理工學院取得博士學位，此後三年，他在蘇格蘭的愛丁堡大學做博士後研究。自1974年起，他於美國沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學任職。
邁克爾·楊（Michael W. Young）1949年生於美國邁阿密。他1975年於奧斯丁市得克薩斯大學取得博士學位，1975年～1977年 在帕洛阿爾托市斯坦福大學做博士後研究。1978年起，他在紐約市的洛克菲勒大學任職。
感謝他們的貢獻。
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