2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉

2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，3位美國科學家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young獲獎。

北京時間10月2日下午5點30分，2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，3位美國科學家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young獲獎。獲獎理由是「發現了調控晝夜節律的分子機制」。3人將均分900萬瑞典克朗獎金。

Jeffrey C. Hall

Jeffrey C. Hall，1945年出生於美國紐約。1971年從美國華盛頓大學獲得博士學位，1971年至1973年在加州理工學院做博後。1974年他加入美國布蘭迪斯大學。2002年，他加入美國緬因大學。

Michael Rosbash

Michael Rosbash，1944年出生於美國堪薩斯城。1970年從MIT獲得博士學位，隨後三年在蘇格蘭愛丁堡大學做博後。1974年起，他一直任職於美國布蘭迪斯大學。

Michael W. Young

Michael W. Young，1949年出生於美國邁阿密。1975年從美國德州大學獲得博士學位。1975年至1977年，他在斯坦福大學做博後。1978年起，他一直任職於美國洛克菲勒大學。

地球上的生命早已適應了地球這顆行星的轉動。很多年以來，我們已經知道包括人類在內的各種生命體體內存在一種生物鐘，能幫我們感知並適應每一天的周期規律。但是這種生物鐘實際上是如何運作的呢？Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young三位就對生物鐘進行了探究並成功闡釋其內在運作機制。他們的發現解釋了植物、動物和人類是如何適應自身的生物節律並與地球的轉動保持同步。

今年的獲獎者利用果蠅作為模式生物，分離出一種能夠控制日常生物節律的基因。他們通過研究證明：用這種基因編碼出的一種蛋白，會在夜間不斷累積，然後在白天又發生分解。此外，他們還發現這種生物過程中的其他相關蛋白成分，從而揭示細胞管理這種自我維持運行的機制。現在我們已經知道，包括人類在內的其他多細胞生命體的生物鐘都是同樣的運行機制。

憑藉著非同尋常的精密性，生物鐘讓我們的身體適應了每一天的各種變化：它負責調節身體各種重要機能比如行為舉止、荷爾蒙水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。當外部環境與生物鐘發生短暫衝突時，我們的健康會受到影響，比如當我們坐飛機跨越多個時區，便會出現時差倒不過來的情況。此外，如果生活方式與生物鐘要求的節律產生慢性不協調，則會影響身體各種疾病的出現。

我們體內的時鐘

大多數生命體能夠感知和適應環境的日常變化。早在18世紀，天文學家Jean Jacques d Ortous de Mairan就研究了含羞草這種植物，他發現含羞草的葉子會在白天向著太陽打開，然後在黃昏時合攏。他好奇如果含羞草持續處於黑暗環境中會產生什麼變化，之後他發現，儘管沒有日光照射，含羞草的葉子每天仍然保持其正常的規律性變化（圖1）。植物似乎有它們自己的生物鐘。

後來，其他科學家發現不只植物，動物和人類也有生物鐘幫助自身生理狀態適應環境的日常變化。這種常規性適應被稱為「晝夜節律」，其中「晝夜（circadian）」一詞來源於拉丁文中的circa（意為「大約」）和dies（意為「一天」）。但是，我們體內的晝夜生物鐘到底如何運作仍是未解之謎。

圖1.體內生物時鐘。含羞草的葉子白天向著太陽打開，到黃昏時閉合（圖上半部分）。Jean Jacques d Ortous de Mairan將含羞草放在黑暗環境中（圖下半部分）並發現：就算沒有陽光的照射，葉子仍然保持其正常的規律性變化。

時鐘基因的發現

在上個世紀70年代，美國分子生物學家Seymour Benzer及其學生Ronald Konopka提出一個想法：果蠅體內有沒有可能存在著控制其晝夜節律的基因呢？經過研究，他們發現果蠅體內一種未知基因的突變確實會擾亂其晝夜節律。他們將這種突變的基因命名為「周期」基因。但是，又有個新問題出現：周期基因又是怎麼影響果蠅的晝夜節律的呢？

今年的諾獎得主們，研究的對象也是果蠅，他們就瞄準了生物鐘到底如何運行這個研究領域。1984年，Jeffrey Hall和Michael Rosbash——這兩位在波士頓的布蘭迪斯大學有著緊密合作的科學家，以及洛克菲勒大學的Michael Young，三人成功地分離出周期基因。Jeffrey Hall和MichaelRosbash接著發現了周期基因編碼的蛋白PER，PER會在會在夜間不斷累積，然後在白天又發生分解。因而，PER蛋白水平的變化以24小時為周期，正好與晝夜節律保持同步。

一種自我調控的發條機制

下一步研究的關鍵是，搞清楚這樣的節律變化是如何產生並維持的。Jeffrey Hall和Michael Rosbash猜想，PER蛋白阻斷了周期基因的活性。他們進而推測，通過一種抑制反饋迴路，PER蛋白可能阻止了自身的合成，因而持續而周期性地調節了自身的水平（圖2A）。

圖2A：周期基因反饋調節的簡單圖示。圖中顯示了24小時內的系列事件。當周期基因激活時，mRNA就生成了。mRNA被轉運到細胞質中，作為PER蛋白產生的模板。PER在細胞核中聚集，而周期基因的活性此時被阻斷。這就幫助產生了阻斷反饋機制，從而形成了晝夜節律。

這一模型很「誘人」，但是缺失了一些片段。為了阻斷周期基因的活性，PER蛋白需要接觸到細胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已經證實，PER蛋白是在夜間聚集到細胞核的，問題是如何到那兒的？1994年，Michael Young發現了第二種發條基因timeless，它編碼晝夜節律所需的TIM蛋白。他證實，當TIM蛋白綁定到PER蛋白時，兩種蛋白就能進入細胞核，從而阻斷周期基因活性，關閉阻斷反饋迴路（圖2B）。

圖2B：節律鐘的分子成分的簡單圖示。

這一調節反饋機制解釋了細胞蛋白水平的變化是如何產生的，但仍有疑問待解。是什麼控制了這種變化的頻率？Michael Young鑒定出了另一種基因doubletime，它編碼DBT蛋白，能夠延遲PER蛋白的聚集。這就解釋了這種節律調控如何更契合24小時的循環。

三位諾獎得主的發現是顛覆傳統的，建立了生物鐘的關鍵機制。隨後一些年，節律鍾機制的其他分子組分陸續被闡明，進一步闡釋了它的穩定性和功能。比如，今年的得主還鑒定出一些額外蛋白，是激活周期基因所需，此外，光能同步節律鐘的機制也少不了它們。

為人體生理「保持準時」

人體生理的很多方面都牽涉到生物鐘。我們知道，所有的多細胞有機體，包括人類，利用一種相似的機制來控制晝夜節律。我們很大一部分基因是由生物鐘調控著，於是，一種精細校準過的晝夜節律就調整著我們的生理，以適應每天的不同階段（圖3）。自從這一重大發現以來，節律生物學已經發展成為一個廣闊而有活力的研究領域，影響著我們的健康和福祉。

圖3：節律鍾預測並調整我們的生理，以適應每天的不同階段。生物鐘幫助調節睡眠模式、攝食行為、激素釋放、血壓以及體溫。

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