2017諾貝尓生理學與醫學獎都講了些啥：關於人體生物鐘知識點又更新了

三位獲獎者

北京時間17：30許，瑞典卡洛琳醫學院決定，將2017年的諾貝爾生理學與醫學獎授予：Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash以及Michael W. Young三位科學家，以表彰他們在「控制晝夜節律的分子機制方面的發現」。

這次獲獎的研究都講了些什麼

地球上生物的生活節奏是與地球的自轉相適應的。很多年之前我們就已經知道，生命包括人類的體內都存在一種生物鐘，能夠幫助我們感知並適應晝夜的節奏變化。但這一機制究竟是如何發揮作用的？傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall），邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）以及邁克爾·楊（Michael W. Young）揭示了我們生物鐘的秘密並闡明其內在工作機制。他們的發現揭示了為何植物、動物和人類能夠適應這種節律，從而與地球的運動規律相適應。

利用果蠅作為模型，今年的諾貝爾獎得主成功地分離出一種控制生物正常晝夜節律的基因。他們的研究顯示這一基因會讓一種蛋白質在夜晚期間在細胞內積累，並在白天分解。隨後，他們成功識別出組成這一機制的另一種蛋白質，從而揭示出細胞內部控制生物鐘的內在機制。我們現在知道，各種多細胞生物體內的生物鐘基本都遵循相同的原理，包括人類。

我們的內部生物鐘能夠以非常高的精度調節我們的生理活動，使其與一天中不斷變化的外部環境相適應。這一生物鐘機制調節我們的各種功能，包括行為，荷爾蒙分泌水平，睡眠，體溫以及新陳代謝等等。一旦外部環境與我們體內的生物鐘之間的同步出現紊亂，我們的身體健康就有可能發生問題。比如當我們跨越時區做長途旅行，我們會經歷「倒時差」。同時，有證據表明現代生活方式導致我們與內在生物鐘之間的節奏失調可能與不斷增加的各類疾病有關。

我們的內部時鐘

大部分活著的生命體都能夠感知並適應環境中的晝夜變化。在18世紀，天文學家讓·德梅朗（Jean Jacques d Ortous de Mairan）對含羞草進行了研究，發現它們的葉片會在白天朝向太陽打開，而到傍晚則會閉合起來。他很好奇，如果將含羞草置於一個完全黑暗的環境下將會怎樣？實驗的結果顯示，即便被放進了完全隔絕的環境下，含羞草依舊保持其正常的晝夜活動節奏。植物似乎擁有自己的內部時鐘。

內部生物鐘。上半部分：含羞草的葉片會在白天朝向太陽展開，而在傍晚則閉合。天文學家讓·德梅朗將含羞草置於一個完全黑暗的環境下，結果發現，即便被放進了完全隔絕的環境下，含羞草依舊保持其正常的晝夜活動節奏

其他研究人員發現，不僅僅是植物，動物與人類同樣擁有內部時鐘幫助他們調節生理活動以適應晝夜變化。這種調節機制被稱為「晝夜節律」，其源自拉丁文中的「circa」一詞，意為「周期」以及「dies」，意為「一天」。但我們的內部時鐘究竟如何起作用？這一點仍然是個謎團。

內部時鐘基因的識別

到了上世紀1970年代，塞莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）想要知道是否可能找出控制了果蠅晝夜節律的基因。他們發現，一種未知基因的突變會打破果蠅的正常晝夜節律。他們將這一基因稱作「節律基因」。但這一基因如何能夠影響晝夜節律呢？

今年的諾貝爾獎獲得者們同樣從事果蠅研究，他們正是致力於弄清這種機制是如何發生作用的。在1984年，傑弗里·霍爾以及邁克爾·羅斯巴什在美國波士頓的布蘭迪斯大學緊密協作，成功分離出節律基因。他們兩人隨後發現一種受到晝夜節律控制的特殊蛋白質「PER」，其會在夜晚積累並在白天降解。因此，也就是說，PER蛋白質的水平存在24小時的周期性起伏，與晝夜節律相一致。

一種自我調節的時鐘機制

接下來的一項關鍵目標是要理解這種晝夜周期的蛋白質濃度起伏是如何被產生並維持的？傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什做了一個假設，假設PER蛋白質的作用是抑制節律基因的活動。他們設想，通過一條抑制反饋迴路，PER蛋白質就能夠阻止其自身的合成，從而在一個連續的晝夜周期中形成節律。

經過簡化的圖示，顯示的是節律基因的反饋調節機制。本圖展示的是24小時周期內發生的一系列不同事件

這一模型非常成功，但是仍然有一些問題需要解決。為了抑制節律基因的活動，由細胞質產生的PER蛋白質必須能夠抵達細胞核，因為那裡才是存儲遺傳物質的地方。傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的工作表明，細胞核內的PER蛋白質的含量在夜間上升，但它究竟是如何進入的？在1994年，邁克爾·楊發現了第二種節律基因，這一基因能夠產生TIM蛋白，其同樣是產生正常晝夜節律的必要成分。通過一系列工作，楊證明了當這兩種蛋白質相互結合時，它們能夠進入細胞核並發揮作用，抑制節律基因的活動並關閉抑制反饋迴路。

晝夜節律鍾分子組成的簡單圖示

這種調節反饋機制解釋了這種細胞內蛋白水平出現變動的原因，但問題仍然存在。是什麼控制了這種變動的頻率？邁克爾·揚確定了另一個基因，doubletime（dbt），能編碼導致PER蛋白積累的DBT蛋白。這為解釋蛋白質水平變動如何與24小時周期密切吻合提供了線索。

三位獲獎者的發現建立了關鍵的生物鐘機制原理。在接下來許多年裡，生物鐘機制的其他分子結構得到了闡釋，解釋了該機制的穩定性和功能。例如，今年這三位獲獎者鑒別出了周期基因激活所需的其他蛋白質，並闡明了光照為何能與生物鐘保持一致的機制。

在人類複雜的生理機制中，生物鐘在許多方面扮演著重要角色。我們現在知道，包括人類在內的一切多細胞生物體，都是用相似的機制來控制生理節律。我們的基因中有很大一部分受到生物鐘的影響，由此形成了非常精密的、適應一天中不同階段的節律。

生物鐘參與並適應了人類一天中不同階段的生理功能。我們的生物鐘能幫助調節睡眠模式、反饋行為、荷爾蒙釋放、血壓和體溫。

由於三位獲獎者的發現，節律生物學已經發展成為一個影響巨大，並非常活躍的研究領域，對人類的健康有重要的啟示。

三位諾獎得主就是他們

傑弗里·霍爾

傑弗里·C·霍爾於1945年生於美國紐約。1971年，他在華盛頓大學獲得遺傳學博士學位，隨後在加州理工學院做博士後（1971~1973）。1974年，他加入邁克爾·羅斯巴什的研究小組，並參與了果蠅周期基因的克隆。2002年，他成為緬因大學任生物學教授，並於2009年退休。此外，在一次造訪南北戰爭的戰場之後，他對歷史產生了濃厚的興趣，並在2003年出版了一本關於葛底斯堡戰役的專著。

邁克爾·拉斯巴什

邁克爾·羅斯巴什是一位遺傳學家和時間生物學（又稱生物鐘學）專家，於1944年出生於美國堪薩斯城。1970年，他在麻省理工學院獲得博士學位。接下來三年里，他在蘇格蘭的愛丁堡大學做博士後。從1974年開始，他在美國布蘭代斯大學和霍華德-休斯醫學研究所任職。1984年，他和傑弗里·霍爾的研究小組克隆了果蠅的周期基因，並在1990年提出了生物鐘的轉錄翻譯負反饋迴路概念。1998年，他們在果蠅中發現了周期基因和時鐘基因。

麥克·楊

邁克爾·W·揚，美國遺傳學家。1949年出生在美國邁阿密。1975年，他在美國德克薩斯大學奧斯汀分校獲得博士學位。1975年到1977年，他在斯坦福大學做博士後。1978年起，他一直任職於美國洛克菲勒大學，後來成為該校副校長。

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