晝夜節律機制，從基礎到臨床研究的最佳典範

北京時間今天下午17：30，2017年諾貝爾生理或醫學獎在瑞典卡洛琳斯卡醫學院揭曉。此次生理或醫學獎「花落」美國遺傳學家、布蘭迪斯大學傑弗理·霍爾教授、邁克爾·羅斯巴殊教授，以及洛克菲勒大學邁克爾·楊教授，以表彰他們發現晝夜節律的分子機制。

3位獲獎者分離出一種控制正常生物節律的基因。他們發現這種基因編碼一種蛋白質，它在夜間積聚在細胞中、在白天退化。隨後獲獎者發現了這種機械的額外蛋白質成分，揭示細胞內自我維持的時鐘機制。這也正是為世人所熟知的「生物鐘研究」重要突破。

「生物鐘研究」古老又熱門

蘇州大學「劍橋-蘇大基因組資源中心」徐瓔教授，曾與獲獎者邁克爾·楊教授有頻繁接觸，事實上，她曾邀請年邁的邁克爾·羅斯巴殊教授，邁克爾·楊教授來華訪問，兩位專家對此頗有興趣。「昨天，我與朋友預測諾獎時還談及，生物鐘研究很可能獲獎。」今晚，解放日報·上觀新聞記者撥通徐教授時，她興奮地表示，「相比近年來頗為熱門的腫瘤免疫治療等，古老生物鐘研究堪稱從基礎到臨床研究的最好典範。」

人類對生物鐘的探究，從好奇出發。無論植物（含羞草等）、動物都有其自己的生物節律。對生物鐘的系統研究已有漫長歷史，最早可追溯到1620年；隨著近年來分子生物學的興起，研究邁入新里程：科學家們預測是否基因決定了生物節律，按圖索驥，通過基因篩選，找到晝夜開關的規律。1997至1998年，權威期刊《科學》評選全球突破成就時，生物鐘也是遴選過程中的「大熱門」。

「晝夜節律機制」榮膺諾獎，對全球遺傳學領域都是振奮人心的消息。這一幾代人努力的成果，對人類健康的推進將有非凡意義。現代社會中，許多年輕人半夜對著藍屏不睡覺等，由此誘發的疾病，未來可能會利用靶點加以治療。此外，成果在人類探索太空過程中也將發揮重要意義，火星等星球有其自身節律，人類抵達其他星球如何適應節律，怎樣克服自身節律限制……一系列問題都有可能就此找到答案。

「日出而作」由分子鐘驅動

晝夜節律，是生物內部的分子鐘驅動的，人們觀察到生物對晝夜變化的生物適應已久，但對內源生物鐘存在的確認直到本世紀才建立——

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌科主治醫師、副研究員、博士生導師王計秋介紹，節律可根據年、月、日等不同周期循環發生，晝夜節律以24小時為單位，遠古時期「日出而作、日落而息」便是對此最為質樸的描述。王計秋說，「普通人理解的激素其實與晝夜節律也有關，其中最為關鍵的皮質醇就是其中一種，腎上腺負責分泌皮質醇，並且一天中產生的數量也有不同，研究發現，人體在上午有更多可以利用皮質醇的傾向，而到深夜進入最低谷。」

專家解釋，雖然現象被廣泛認知，但調控晝夜節律的分子機制長期未能被發現。1971年從果蠅的一個基因出發，科學家開啟基因研究，此後在對大鼠的研究中發現，破壞大鼠的下丘腦視交叉上核後，大鼠的節律性行為消失了，而為其移植了新生鼠的視交叉上核組織後，節律性行為又恢復了。「這些研究確定了影響哺乳動物節律的基因確實位於下丘腦的視交叉上核，他們協調細胞、組織和器官，全身上下都收到節律的調控。」

徐瓔告訴記者，晝夜節律機制，是生物在晝夜外界信號導引下進化而出的生物鐘體系。現代社會節奏加快，科學家們隨即發現生物鐘在哺乳動物中有基因突變，這種突變會影響睡眠、代謝（導致肥胖）、攻擊人體免疫系統等，繼而誘發疾病。科學家對基因組篩選，發現10%以上的基因可以調控節律。這一成果隨後在時間治療學、系統調控上發揮重要作用。

神奇「時差葯」何時出現

「與生物體節律直接相關的『時鐘基因』，在英文中就叫Clock基因。」復旦大學上海醫學院錢睿哲教授，告訴解放日報·上觀新聞記者，無論是國際還是國內學界，目前有兩大基因成為節律研究的重要突破點，Clock基因是其中之一。而她的研究方向，正是基於此的生物節律紊亂與衰老。另一種則是縮寫為BMAL1的基因 （brain and muscle ARNT-like 1），與大腦和肌肉相關。

事實上，這類掌控生理節律的基因不只是用來「倒時差」的，它與糖尿病等代謝綜合疾病有關，還與心梗甚至腫瘤發病存在聯繫。例如，心梗多在早晨「爆發」，可見疾病也有自己的病理節律；而晝夜作息顛倒的特殊工種從業者，罹患糖尿病的風險也相對較高。因此，包括我國國家自然科學基金委在內，各國科研系統對此項研究相當重視。

不過，從今年諾獎得主從果蠅開始的相關研究至今，人類在自身體內還沒有掌控這些「時鐘基因」的調時技巧。

錢睿哲表示，他們和國際同行也都在利用小鼠之類的模式動物進行實驗，例如，利用基因敲除的方法，對比研究接受與不受節律控制的小鼠，在基因層面闡明它們控制「時間鑰匙」的分子機制。「只有徹底弄清楚，先找到理論和實驗依據，才能精準找到基因位點，乃至於潛在藥物靶點。」從這一意義上講，人類希望找到的神奇「時差葯」，現在還遠未出現。

最後，被採訪專家一致認為，3位獲獎者對調控晝夜節律的關鍵基因突變和功能做了詳細闡述，這雖是非常基礎的問題，但對於生命體的長期健康生存有著極為重大的意義。這也提示，除了認識大自然外，人類應更多探討人類自身如何適應大自然、相互作用形成統一，未來將對疾病的預防治療都有新啟示。

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