揭秘生物鐘的分子機制——2017年諾貝爾生理學或醫學獎簡析

三位美國科學家的工作，使得晝夜節律生物學成為一個廣闊而充滿活力的研究領域，為人類的健康和幸福帶來深遠的影響。

北京時間10月2日17時30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2017年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國遺傳學家傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）, 邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）以及邁克爾·楊（Michael W. Young），以表彰他們發現控制晝夜節律的分子機制，從而揭開了今年諾貝爾獎的序幕。

實至名歸

這三位科學家均來自美國，使得美國獲得諾貝爾生理學或醫學獎的科學家人數增加至98位，而獲得諾貝爾獎的人數總共達334人（含雙重國籍），穩居第一位。三位美國遺傳學家將分享900萬瑞典克朗（約合人民幣740萬元）的獎金，獎金額度也比去年提高了100萬瑞典克朗(約82萬元人民幣)。

傑弗里·霍爾1945年生於美國紐約，1971年獲得美國西雅圖華盛頓大學遺傳學博士學位，1974年從布蘭迪斯大學開始職業生涯，1984年他和邁克爾·羅斯巴什的研究小組克隆了果蠅的周期基因，還揭示出該基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質含量隨晝夜節律而變化，現已退休。

邁克爾·羅斯巴什1944年生於美國堪薩斯城，1970年從麻省理工學院獲得生物物理學博士學位，1984年他和傑弗里·霍爾的研究小組克隆了果蠅的周期基因，1990年提出了生物鐘的轉錄翻譯負反饋迴路的概念，1998年在果蠅中發現兩個調節節律的新基因。2003年，羅斯巴什當選為美國國家科學院院士。羅斯巴什現為美國布蘭迪斯大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

邁克爾·楊1949年生於美國邁阿密，1975年獲美國得克薩斯大學奧斯汀分校博士學位，1978年起任洛克菲勒大學教員，2004年成為該校副校長。1984年他的團隊與霍爾和邁克爾·羅斯巴什團隊分別獨立克隆出果蠅的周期基因，他之後還揭示了更多生物鐘相關基因，包括timeless基因，以及它們產物的運作情況。2007年，邁克爾·楊當選美國科學院院士。

在獲得2017年諾貝爾生理學或醫學獎之前，因為發現控制生物晝夜節律的分子機制，傑弗里·霍爾，邁克爾·羅斯巴什以及邁克爾·楊已經一起獲得2009年美國耶魯大學格魯伯神經科學獎（Gruber Prize），2011年美國哥倫比亞大學路易莎·格羅斯·霍維茨獎（Louisa Gross Horwitz Prize），2012年加拿大蓋爾納德國際獎（Canada Gairdner International Award），2012年美國南加州大學馬思睿獎（Massry Prize），2013年中國邵逸夫生命科學及醫學獎以及2013年威利生物醫學獎（Wiley Prize）等眾多獎項。雖然今年並沒有成為各大媒體諾貝爾獎預測的大熱門，但是這三位科學家的獲獎也算是實至名歸。

2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者：左起左起：、傑弗里·霍爾（Jeffrey C Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W Young）。（資料圖/圖）

前人的基礎

據諾貝爾獎官方網站介紹，生命體包括人類如何隨地球自轉、晝夜更替而呈現節律變化，一直是科學家們關注的重要研究方向。早在18世紀，法國地球物理學家、天文學家和時間生物學家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭（Jean Jacques d"Ortous de Mairan）在研究含羞草時，發現在白天含羞草的葉子向太陽開放，到傍晚則會關閉，之後他又將含羞草置於完全黑暗環境中，以觀察含羞草的葉子是否會一直關閉，但是含羞草葉子仍然隨著晝夜更替進行有序地開放和閉合，德馬蘭於是認為植物中可能有自己的生物鐘。後來又有一些科學家發現除了植物，動物和人類也都有這種控制晝夜節律的生物鐘。

在完全黑暗的環境中，含羞草葉子仍然隨晝夜周期開閉，表明其體內存在一種生物鐘。（諾貝爾獎官方網站截圖/圖）

據北京大學講席教授饒毅介紹，紐約出生的波蘭猶太裔美國科學家西摩·本哲（Seymour Benzer）是研究動物晝夜節律的開創者。本哲大學原本學的是物理學，隨著分子生物學研究熱潮的到來，上世紀50年代前後，很多科學家從物理學轉向分子生物學研究領域，和英國科學家、DNA雙螺旋共同發現者弗朗西斯·克里克（Francis Crick）一樣，本哲也是其中之一。本哲在上世紀50年代相繼提出遺傳突變就是DNA鹼基序列的變化和基因的順反子定義等諾貝爾獎級別的理論，從60年代末開始，本哲開始利用果蠅研究神經生物學，之後40年里取得一系列突破性原創研究成果，其中一項就是發現了控制果蠅晝夜節律變化的「周期基因」（Period Gene）。本哲和他的研究生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）發現通過化學誘變的方法，可以擾亂果蠅的晝夜節律時鐘，即可將果蠅的生物鐘調快、調慢，甚至關閉，從而提出果蠅基因組中存在某些周期基因，能控制果蠅的生物鐘。

不過他們並沒有能克隆出這個周期基因，更沒能揭示出周期基因如何控制動物晝夜節律的。這主要受當時技術的限制，因為DNA克隆技術是在1973年才發明出來，而且要等到上世紀70年代末，果蠅基因克隆技術才建立起來，這時本哲和科諾普卡的研究熱情或許已不在果蠅的晝夜節律上了。周期基因的克隆及控制晝夜節律的分子機制研究工作則由傑弗里·霍爾，邁克爾·羅斯巴什以及邁克爾·楊等後來者接力了，其中傑弗里·霍爾是本哲指導過的博士後。不幸的是，這些創新工作直到十年前才相繼得到科學家的普遍認可，可惜本哲於2007年不幸去世，他的研究生科諾普卡也於2015年去世，沒能分享諾貝爾獎或他們開創的研究領域獲得諾貝爾獎的喜悅。

晝夜節律如何調控

1984年，來自布蘭迪斯大學的傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團隊，以及來自洛克菲勒大學的邁克爾·楊團隊各自獨立克隆出了本哲所稱周期基因的DNA。傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團隊繼續揭示出，周期基因所表達的周期蛋白會在晚上積累，白天則會降解，周期蛋白濃度會隨著晝夜節律呈現規律性的24小時周期變化。

下一步則需要弄明白晝夜節律振幅是如何產生和維持的，傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團隊推論周期基因的表達實際是一種抑制反饋調控，即當周期基因指導合成的周期蛋白過多時，周期蛋白會抑制周期基因的表達，而如果細胞中的周期蛋白較少時，其合成就會加快；不過這一假設存在一個前提，就是周期蛋白需要進入細胞核，才能作用於周期基因並調控其表達，而周期蛋白是在細胞質合成的，它如何進入細胞核的呢？

1994年，邁克爾·楊團隊發現了另一種生物鐘蛋白基因，命名為timeless,其編碼表達的TIM蛋白能結合周期蛋白，這一蛋白複合物可進入細胞核內，阻斷周期基因的表達，從而關閉周期基因的抑制反饋循環。

這一發現，可以解釋這些周期蛋白含量如何周期性變化，但是什麼控制這種變化頻率呢？邁克爾·楊團隊後來又發現一種叫doubletime的基因，表明DBT蛋白,主要功能是延遲周期蛋白的積累。這些基因共同作用，使得周期蛋白含量的變化會適時調整，以與24小時晝夜節律相吻合。

之後，在上述工作的基礎上，其他科學家又發現了一些新的基因，進一步完善了周期蛋白如何調控晝夜節律的分子機制。而且科學家們也發現，人類體內控制生物鐘變化的分子機制與果蠅類似，很多基因被體內生物鐘所調控，仔細調整校準體內的晝夜節律，以適應每天不同的時期。

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