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六圖通俗講2017生理學與醫學諾獎:生物鐘背後的秘密

昨天,瑞典卡洛琳醫學院決定,將2017年的諾貝爾生理學與醫學獎授予:傑弗里·霍爾(Jeffrey C。 Hall), 邁克爾·羅斯巴什(Michael Rosbash)以及邁克爾·楊(Michael W。 Young)三位科學家,以表彰他們在「控制晝夜節律的分子機制方面的發現」。

這一發現與我們的身體健康息息相關,為什麼熬夜容易傷身?為什麼我們有時候又會自然醒?為什麼有時候想睡睡不著,醒來卻頭昏腦漲?這背後都與我們身體的晝夜節律有關係。而這個神秘節律的背後,則是我們身體內部的生物鐘機制。今年獲得諾貝爾生理學與化學獎的科學家們揭開了這一機制背後的謎團。

以下我們用幾幅圖的形式,來簡要介紹今年的諾貝爾生理學與醫學獎,了解影響著我們每個人生活的「晝夜節律」:

圖一:我們的身體vs地球的運動

我們的身體內隱藏著地球運動留下的痕迹。地球上幾乎一切生物的生活節奏都是與地球的自轉相適應的。

我們的身體內隱藏著一台大自然的時鐘,它以非常高的精度調節著我們的各項生理活動,使其與一天中不斷變化的外部環境相適應。這一生物鐘機制調節我們的各種功能,從我們的行為、荷爾蒙分泌水平、睡眠、體溫一直到新陳代謝等等。一旦外部環境與我們體內的生物鐘之間的同步出現紊亂,我們的身體健康就有可能發生問題。比如當我們跨越時區做長途旅行,我們會經歷「倒時差」。同時,有證據表明現代生活方式導致我們與內在生物鐘之間的節奏失調可能與不斷增加的各類疾病有關。

這就是所謂的生物鐘,我們身體時間的主宰。

圖二:一種內源性生物鐘

18世紀的天文學家讓·德梅朗注意到一個有趣的現象:在白天,含羞草的葉片會朝向太陽展開,而到了傍晚則會閉合起來。這件事引起了他極大的好奇。他做了一個實驗,將含羞草放置到一個不見天日的,全黑的房間里,觀察含羞草的葉片是否還會表現出同樣的規律性動作?結果,答案是肯定的:即便處於連續的黑暗之中,但含羞草仍然嚴格遵循著原先的晝夜節律。這一實驗證明含羞草的體內擁有一種細胞層面的「時鐘」,它能夠維持生命體的節律,即便外界的環境出現變化也依然如此。不僅植物,動物乃至人類也有著類似的「節律」,它究竟是如何在我們體內發揮作用的?

圖三:向果蠅致敬!

果蠅由於其繁殖周期短,培養條件要求低,染色體相對較少,且性狀表現易於觀察等優勢被廣泛用於遺傳學實驗。而晝夜節律奧秘的解開也離不開果蠅們的貢獻。在上世紀70年代,兩位美國科學家塞莫爾·本澤爾和他的學生羅納德·科諾普卡在果蠅實驗中注意到一隻晝夜節律異常的果蠅。分析顯示其染色體內的一個基因發生了突變。他們證明,這個特定基因的突變會讓生物喪失正常的晝夜節律。

但,這一基因是如何影響晝夜節律的呢?它的機制是什麼?

圖四:成功分離節律蛋白!

這個問題的回答還要等到1984年。在這一年,另外兩位美國科學家傑弗里·霍爾以及邁克爾·羅斯巴什(圖左:邁克爾·羅斯巴什,圖右:傑弗里·霍爾)在美國波士頓的布蘭迪斯大學緊密協作,成功分離出節律基因。他們兩人隨後發現一種被稱為「PER」的特殊蛋白質,其行為明顯受到晝夜節律控制:它在細胞核內的濃度在夜晚升高,而在白天降低——也就是說,PER蛋白質的水平存在24小時的周期性起伏,與晝夜節律相一致。

可是,這種蛋白質的濃度又為什麼會出現這樣的晝夜變化呢?

圖五:一種簡化版本的周期基因反饋機制

為了弄清PER蛋白質濃度節律性變化背後的原因,傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什做了一個大膽假設:猜想PER蛋白質的本質作用是抑制Period(PER)節律基因的活動。

我們知道細胞內蛋白質的合成需要通過基因的調控。受到Period基因的影響,細胞內大量合成PER蛋白質並進入細胞核,而由於PER蛋白質本身具有抑制Period基因活動的性質,在細胞核內PER蛋白質濃度開始上升時,Period基因的活躍性便開始下降,從而減少PER蛋白質的合成,使其濃度出現下降,這就構成了對於其自身的一種負反饋機制。這一機制構成了PER蛋白質濃度周期性變化的基礎。

但是有一個問題需要解決,那就是PER蛋白質必須進入細胞核才能發揮其抑制Period基因活躍性的作用,因為基因染色體都存在於細胞核內部,但是PER蛋白質似乎並不能靠自身進入細胞核。它究竟是怎麼做到的?

1994年,今年的第三位諾貝爾獎獲獎人邁克爾·楊發現了第二種節律基因Timeless,其能夠在細胞內產生TIM蛋白質。研究顯示,一旦TIM蛋白質與PER蛋白質相互結合,便能夠順利進入細胞核,從而讓PER蛋白質發揮其對Period基因的抑制作用。而TIM蛋白質本身還有一個特點,那就是會在光照刺激下被大量降解。

於是,在夜間,由於PER蛋白質能夠進入細胞核,細胞核內PER蛋白質的濃度出現了上升,而在白天,由於幫助其進入細胞核的TIM蛋白質在光照刺激下大量降解,PER蛋白質難以進入細胞核,細胞核內的PER蛋白質濃度出現下降。這就逐漸形成了自然的晝夜節律。

圖六:人體的晝夜節律

三位獲獎者的發現建立了關鍵的生物鐘機制原理。在接下來許多年裡,生物鐘機制的其他分子結構得到了闡釋,很好地解釋了該機制的穩定性和功能。

在人類複雜的生理機制中,生物鐘在許多方面扮演著重要角色。我們現在知道,包括人類在內的一切多細胞生物體,都是用相似的機制來控制生理節律的。我們的基因中有很大一部分受到生物鐘的影響,由此形成了非常精密,適應一天中不同階段的生物節律。由於三位獲獎者的發現,節律生物學已經發展成為一個影響巨大,並非常活躍的研究領域,對人類的健康有重要的啟示。

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