藍鳥生物宣布以BCMA為靶點的第二代CAR-T療法進入一期臨床試驗

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2017年10月3日/醫麥客 eMedClub/--9月28日，著名細胞治療研發公司Bluebird bio（藍鳥公司）在其官網公布第一例患者進入針對治療複發/難治性多發性骨髓瘤的一期臨床試驗（CRB-402），該臨床試驗採用了公司研發的第二代anti-BCMA-CAR-T細胞（bb21217）。

Bluebird bio的第二代anti-BCMA-CAR-T細胞（bb21217）是與Celgene公司聯合開發的，目前該產品的商業開發權已經獨家授權給了Celgene公司，後者將給Bluebird bio支付1500萬美元的期權行權款。

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第二代anti-BCMA的CAR-T細胞（bb21217）

BB21217是在Bluebird bio研發的第一代CAR-T產品內結合一種PI3K抑制信號從而刺激幼生（younger）T細胞。幼生T細胞在動物模型中表現出具有更好存留能力，可能轉入一種更持久的反應狀態。

bb21217的臨床編號為CRB-402，這次臨床試驗的主要目的有：

1）評估bb21217的最大耐受劑量，並確定Phase-2的推薦劑量；

2）次要目標是使用國際骨髓瘤工作組（IMWG）多發性骨髓瘤反應標準，計算出初步的功效數據；

3）該項研究的第一部分包括劑量遞增階段，其中入組的患者將接受增加劑量的bb21217治療，以確定最大耐受劑量並確定Phase-2的推薦劑量；

4）另一方面，研究的第二部分是劑量擴張階段，其中患者將接受bb21217以進一步評估Phase2推薦劑量時的安全性，耐受性和臨床有效性。

Philip Gregory

Bluebird bio的首席科學官Philip Gregory博士說：「bb21217是Bluebird第二個進入臨床試驗的腫瘤計劃，他對之前已經在進行臨床試驗的bb2121是一個補充，這表明正在進行的第一階段試驗結果有著令人鼓舞的安全性和有效性。採用bb21217技術，我們將生產出一種富含「記憶T細胞」的CAR-T細胞產品，這是一種壽命長，更有效的T細胞亞型，在臨床前的體內研究中顯示出改善的抗腫瘤活性。」

Philip Gregory博士接著說：「儘管我們迄今已經從bb2121計劃的臨床數據中獲得深刻和持久的反應，但我們知道多發性骨髓瘤是一種侵略性和歷史上不可治癒的癌症。我們很高興與合作夥伴Celgene公司一起提出第二代CAR-T細胞抗腫瘤計劃，充分反映出Bluebird bio一直致力於探索所有途徑，向患者提供尖端治療的公司理念。」

Rupert Vessey

Celgene公司執行副總裁兼全球總裁Rupert Vessey表示：「bb21217進入臨床試驗取決於我們第一代計劃的成功，並且再次證明了藍鳥和Celgene在anti-BCMA-CAR-T療法領域的領先地位。我們期待發展與Bluebird bio持續的合作關係，為患有歷史上無法治癒的癌症的患者發揮anti-BCMA-CAR-T療法的全部潛力。」

Bluebird bio和Celgene的合作重點是開發針對BCMA的候選藥物，用於治療多發性骨髓瘤患者。通過合作條款行使其獨家選擇權，Celgene將負責bb21217在全球第一階段的開發和商業化。Bluebird bio負責完成CRB-402第一階段研究並開發bb21217，其享有美國的開發，推廣和銷售利潤等權利。Bluebird bio將從Celgene獲得1500萬美元的期權支付，並且也有資格獲得指定的開發，監管和商業里程碑付款等。

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第一代anti-BCMA的CAR-T細胞（bb2121）

Bluebird bio 的Anti-BCMA-CAR-T療法bb2121，是在患者的T細胞上嵌合B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA） 受體的一類CAR-T療法。先從每個患者自己的血細胞獲得T細胞，再使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體進行修飾。在治療方案中，多發性骨髓瘤患者們先接受兩種化療藥物環磷醯胺和氟達拉濱的預處理，以殺死其現有的T細胞，隨後輸入anti-BCMA-CAR-T細胞。一旦注射回患者體內，改變的T細胞就開始尋找並殺死含BCMA的細胞。

Bluebird bio的CAR-T技術（圖片來源：Bluebird bio官網）

2016年底，Bluebird bio提供了他們靶向多發性骨髓瘤B細胞成熟抗原的CAR-T產品BB2121臨床一期初步結果，這些早期結果表現出很強的有效性和安全性（無劑量限制性毒性，無神經毒性或高於2級的細胞因子釋放綜合症）。

2017年ASCO大會上，Bluebird bio與Celgene共同宣布了其備受關注的靶向BCMA的治療多發性骨髓瘤的CAR-T臨床試驗的最新數據。研究人員在臨床試驗中招募了21名接受了幹細胞移植療法，但未起反應的多發性骨髓瘤患者。他們曾接受的療法中位數高達7，表明這些患者能使用的治療方案極為有限。

臨床結果顯示，在接受bb2121的治療後，有15名患者的數據被用於療效的評估。其中，27%的患者出現了完全緩解，47%的患者出現了非常好的部分緩解，其餘的患者為部分緩解。換句話說，在這15名患者中，緩解率為100%。此外，這些患者的疾病複發率為0%。

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以BCMA為靶點的CAR-T療法

B細胞成熟抗原（BCMA）作為一種極為重要的B細胞生物標誌物，之所以引起極大關注，是因為它的RNA幾乎總是在多發性骨髓瘤細胞中發現，並且該蛋白也被發現存在於多發性骨髓瘤患者惡性漿細胞表面。這兩個因素均表明BCMA絕對是值得耕耘的靶點。

During development

在血液系統惡性腫瘤中，多發性骨髓瘤屬於第二常見的病種，約佔13%。由於該疾病複發頻繁，且伴有多種相關併發症，因此一直以來被視為絕症。隨著多發性骨髓瘤與其他B細胞相關疾病的蔓延，醫藥界急於研髮針對B細胞的特效療法。

BCMA正在成為CAR-T治療的熱點，因為與CD19靶點類似，BCMA-CAR-T治療後雖然也殺傷了正常的漿細胞，但患者可以通過免疫球蛋白給葯來維持機體免疫力。因此各大CAR-T公司紛紛搶進這一領域。其中包括bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics、Cellectis、 Innovative Cellular Therapeutics等生物醫藥公司，以及參與BCMA研究的賓夕法尼亞大學Abramson癌症中心、紀念斯隆凱特林癌症中心(MSKCC)、國立癌症研究所(NCI)、中國西南醫院和斯克里普斯研究所等主要科研單位。

BCMA—CAR-T療法對比

（有資料顯示南京傳奇的scFv為人源化）

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以BCMA為靶點的其他療法

ADC藥物療法

當然除了BCMA CAR-T免疫療法，其它公司不同類型的藥物則緊隨其後。值得注意的是葛蘭素史克的針對BCMA的ADC藥物（GSK2857916）也正處於臨床階段。

GSK公司靶向BCMA的ADC藥物療法

GSK-2857916（J6M0-mcMMAF；GSK）是一種新型人化Fc-改造抗B-細胞成熟抗原單克隆抗體藥物，用於治療多發性骨髓瘤 (MM)。J6M0-mcMMAF在小鼠模型中能夠快速消除骨髓瘤細胞，小鼠保持無腫瘤長達3.5個月。此外，J6M0-mcMMAF介導MM細胞的抗體依賴性細胞吞噬作用。這些結果一起證明，GSK2857916通過多種細胞毒作用機制具有有效和選擇性的抗MM活性，為該癌症提供了有希望的下一代免疫治療。

Seattle Genetics和Unum Therapeutics合作

此外，Seattle Genetics與Unum Therapeutics合作的評估SEA-BCMA抗體—一種靶向B細胞成熟抗原的抗體，與經抗體偶聯T細胞受體（ACTR）工程化的T細胞聯合治療多發性骨髓瘤目前也正處於臨床前研究。

雙特異性抗體療法

目前雖然雙特異性抗體的研究進展緩慢，但是醫藥巨頭持續加碼和新葯不斷上市促進該行業景氣度不斷上升。雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗體，是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞進行相互作用，進而增強腫瘤細胞殺傷功能。

與傳統抗體不同的是，它能結合兩種不同的抗原或表位，因此其最廣泛的應用是腫瘤免疫療法，靶向BCMA的雙特異性抗體治療多發性骨髓瘤的研究也在進行中。

2016年9月，生物技術巨頭安進（Amgen）近日宣布，從勃林格殷格翰（BI）手中回購BiTE免疫療法BI 836909（AMG 420）的全球開發及商業化權利。BI 836909就是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的雙特異性抗體療法，目前處於I期臨床開發，用於多發性骨髓瘤（MM）的潛在治療。該葯最初由勃林格殷格翰從Micromet公司授權獲得，但後者於2012年被安進收購。

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結語

綜上所述， BCMA是一個非常理想的免疫治療靶點。針對BCMA的CAR-T療法、ADC藥物和雙靶向抗體藥物都顯示出了治療多發性骨髓瘤的希望。在此，我們期待bb21217的臨床試驗能夠帶來更好的數據，也希望國內的企業能否加速在這一領域的研究投入，未來有更多的像傳奇生物這樣優秀的企業去全球舞台發聲。

參考出處：

//investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-first-patient-treated-second-anti-bcma

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