北京時間10月2日下午17：30，2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自緬因大學的研究者Jeffrey C. Hall， 布蘭迪斯大學的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大學的研究者Michael W. Young因發現控制晝夜節律的分子機制而獲得此獎。

地球上的生命適應了地球的自轉規律，很多年以來，我們都知道，包括人類在內的很多有機生命都擁有一種特殊的內部時鐘，這種時鐘能夠幫助他們預料並且適應每天的節律，但這種特殊的內部時鐘具體是怎麼工作的呢？研究人員Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就對生物鐘進行了深入研究，闡明了其內在的工作機制，相關的研究發現解釋了植物、動物以及人類如何適應自身的晝夜節律，以便能夠與地球的旋轉同步。

利用果蠅作為模式動物，今年的諾獎得主分離到了一種能夠控制日常正常生物節律的特殊基因，研究人員通過研究發現，這種基因能夠編碼特殊的蛋白，當處於夜晚時該蛋白能夠在細胞中進行積累，在白天時就會發生降解；隨後，研究人員還鑒別出了額外的蛋白質組分，同時他們還闡明了一種能夠指導細胞內部自我維持時鐘發條（self-sustaining clockwork）的特殊機制；如今研究者通過研究其它多細胞有機體中細胞的相同原則認識到了生物鐘的關鍵功能。

在保證精密準確性的前提下，我們機體內部的時鐘能夠調整生理學狀態適應一天中劇烈變化的不同階段，生物鐘能夠調節一些關鍵的機體功能，比如行為、激素水平、睡眠、體溫和代謝機制等，當外部環境和內部生物時鐘之間發生短暫的不匹配時，機體的健康就會受到一定影響，比如，當我們穿越幾個時區經歷所謂的時差綜合征時。當然也有跡象表明，機體內部「計時員」介導生活方式和節律之間的慢性失調或許與多種疾病發生的風險直接相關。

機體的內部時鐘

很多有機體都會通過調節自身不斷適應環境中所發生的的改變，在18世紀，天文學者Jean-Jacques d』Ortous de Mairan就會含羞草進行了研究，他發現，白天時含羞草會打開葉片，而黃昏時就會關閉葉片，於是他就想知道如果將含羞草置於持續的黑暗環境中會發生什麼？結果發現，含羞草的葉片並不依賴於日光，其會持續遵循正常的日間振蕩（daily oscillation）（圖片1），植物似乎也有著自身的生物鐘。

其他研究人員通過研究也發現，不僅是植物，動物和人類同樣也有這自身關鍵的生物鐘，生物鐘能夠幫助他們為一天各種環境的波動做好準備，這種調節適應機制也就指的是晝夜節律鍾（circadian rhythm），其源於拉丁文中的「circa」意指「圍繞」和「dies」意指「白天」，但是內部晝夜節律生物鐘到底是如何發揮作用的呢？如今依然是一個謎題！

圖1：內部生物時鐘。

白天時含羞草的葉片會張開，但在黃昏時就會自動關閉（上圖）；天文學者Jean-Jacques d』Ortous de Mairan將含羞草置於持續黑暗的環境中（下圖），結果發現，含羞草的葉片會持續遵循自身正常的晝夜節律，甚至並不會在白天發生波動。

鑒別出時鐘基因

早在20世紀70年代，研究者Seymour Benzer和他的學生Ronald Konopka就想知道是否能夠在果蠅機體中鑒別出控制晝夜節律鐘的特殊基因，隨後他們通過研究發現了未知基因的突變或許會干擾果蠅的晝夜節律鍾，於是他們將該基因命名為「period」，但該基因到底是如何影響晝夜節律鐘的呢？

今年的諾獎得主同時也對果蠅進行了研究，旨在發現生物鐘發揮作用的分子機制。1984年，研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash在布蘭戴斯大學(Brandeis University)進行密切合作，同時也同洛克菲勒大學的研究者Michael Young進行合作，成功分離到了period基因，隨後Jeffrey Hall和Michael Rosbash發現了該基因所編碼的一種名為PER的特殊蛋白，該蛋白在夜晚時會在細胞中進行積累，而白天就會發生降解，因此，PER蛋白的水平會在24小時的循環狀態下進行波動，並且同晝夜節律鍾同步發生。

一種自我調節的時鐘發條機制

研究者下一個關鍵的目標就是理解諸如這樣的晝夜節律擺動如何產生以及維持的？研究者研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash假設，PER蛋白會阻斷period基因的活性，該蛋白會通過一種抑制反饋迴路來抑制自身的合成，從而調節其在持續周期節律中的水平

24小時波動中所發生的連續事件，當period基因處於活性狀態時，period的mRNA就會被製造，隨後mRNA就會被運輸到細胞的細胞質中並且作為PER蛋白產生的末班。PER蛋白在細胞核中會進行積累，此時period基因的活性就會被阻斷，這就會產生一種晝夜節律背後的抑制反饋迴路機制。

製作模型的確非常誘人，但這個謎題似乎還缺少了很多關鍵環節；為了阻斷period基因的活性，在細胞質中所產生的PER蛋白就會到達細胞核中，而細胞核則是遺傳物質「定居」的場所。研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash通過研究發現，夜晚時PER蛋白能夠在細胞核中積累，那麼它是如何到達細胞核的呢？1994年，研究者Michael Young發現了第二個時鐘基因「timeless」，該基因能夠編碼正常晝夜節律所需要的關鍵蛋白—TIM蛋白，研究者發現，當TIM同PER一起綁定後，兩種蛋白就會進入到細胞核中，在細胞核中阻斷period基因的活性關閉抑制反饋迴路（圖2B）。

圖2B：簡單闡明晝夜節律鐘的分子組分。

諸如這樣的調節性反饋機制就能夠解釋細胞中蛋白水平發生波動的機制，但仍然存在研究人員無法解釋的問題，到底是什麼控制著波動（擺動）的頻率呢？研究者Michael Young鑒別出了另外一個關鍵基因—doubletime，其能夠編碼名為DBT的蛋白，該蛋白能夠減緩PER蛋白的積累，這或許就能夠幫助闡明這種晝夜節律波動是如何被調節來精密適應每天24小時循環的。

研究人員模式轉變的重磅級發現建立了生物鐘的關鍵機制及原理，在接下來的時間裡研究人員還能夠闡明生物鐘機制中所涉及的其它分子組分，也能解釋生物鐘的穩定性及功能；比如，今年的諾貝爾獎得主鑒別出了維持period基因活性的關鍵蛋白以及光同時鐘同步的機制。

在人類生理上守時

生物鐘會參與機體複雜生物學的許多方面，如今我們都知道，包括人類在內的多細胞有機體都會利用相似的機制來控制晝夜節律，生物鐘能夠調節很大一部分基因的表達，因此，一種經過仔細校準的晝夜節律會促進機體的生理學機制適應每天不同階段（圖3），基於三位諾獎得主的重大發現，生物鐘生物學研究未來也將會成為一個高度動態化的研究領域，同時對於機體健康也至關重要。

圖3：生物鐘能夠促進機體生理學狀態適應每天的不同階段；機體的生物鐘能夠幫助調節睡眠模式、攝食行為、激素釋放、血壓以及體溫等。

來源：生物谷

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