2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，發現控制「晝夜節律」分子機制的三位美國科學家獲獎

科技 10-04

10月2日，2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，發現控制「晝夜節律（circadian rhythm）」分子機制的三位美國科學家獲獎，他們是緬因大學（University of Maine）的Jeffrey C. Hall教授、布蘭迪斯大學（Brandeis University）的Michael Rosbash教授和洛克菲勒大學（Rockefeller University）的Michael W. Young教授。

三位新晉諾獎得主：Jeffrey C. Hall（左）、Michael Rosbash（中）、Michael W. Young（右）

Jeffrey C. Hall於1945年出生在美國紐約。他於1971年在華盛頓大學（西雅圖）獲得博士學位，1971年至1973年在加州理工學院進行博士後研究。1974年，他加入了布蘭迪斯大學開始獨立工作，2002年進入緬因大學任教。

Michael Rosbash於1944年出生在美國堪薩斯城。他於1970年在麻省理工學院獲得博士學位。在接下來的三年中，他在蘇格蘭愛丁堡大學進行博士後研究。1974年以來，他一直在布蘭迪斯大學任教。

Michael W. Young於1949年出生在美國邁阿密。他於1975年在德克薩斯大學奧斯汀分校獲得博士學位。1975年至1977年間，他在斯坦福大學進行博士後研究。1978年以來，他一直在洛克菲勒大學任教。

什麼是晝夜節律？

說到生命體的晝夜節律或許還有些陌生，但說起它的另一個名稱——「生物鐘」，估計很多人都知道。由於不停的自轉和圍繞太陽公轉，地球上的晝夜交替很有規律。為了適應地球的這種「節奏」，地球上的生命紛紛進化出了「生物鐘」來控制自身系統的生理功能與之同步。

早在18世紀，天文學家Jean Jacques d Ortous de Mairan在研究含羞草的時候，發現在白天這種植物的葉子會向著太陽打開，黃昏時關閉。他很好奇，如果這種植物一直處於黑暗中，會發生什麼？結果他發現，就算沒有陽光，含羞草的葉子也會繼續遵循正常的節奏，該打開的時候打開，該關閉的時候關閉（下圖）。植物們似乎有自己的「生物鐘」。而隨後其他研究人員發現，不僅植物，動物和人類好像都有類似的內在「生物鐘」，幫助生命體適應地球的晝夜交替。這種對地球晝夜交替的適應就被稱為晝夜節律。

含羞草的「生物鐘」

「生物鐘」如何工作？

不過，這種精巧的「生物鐘」到底是如何工作的？植物、動物甚至人類體內控制晝夜節律的分子機制到底是什麼？在Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young等人的之前，還沒有人能夠解釋清楚。

使用果蠅作為模式生物，今年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者們分離出了一個控制生命體晝夜節律的基因。他們的工作表明，該基因編碼的蛋白質在細胞中夜間累積，而白天降解。隨後，他們發現了控制「生物鐘」的其他蛋白質組分，解釋了「生物鐘」的分子機制。我們現在認識到，「生物鐘」在其他多細胞生物（包括人類）的細胞中以相同的原理在起作用。

時間回溯到20世紀70年代，加州理工學院的遺傳學家Seymour Benzer和他的學生Ronald Konopka提出一個問題，是否有可能確定控制果蠅晝夜節律的基因？他們在實驗中發現，一個未知基因中的突變擾亂了果蠅的「生物鐘」，隨後他們將這個基因命名為「period」（可惜的是，這兩位首先進行生物鐘基因研究的科學家分別於2007年和2015年去世，沒能看到他們開創的領域獲得諾獎）。

問題還是沒有完全弄清，這個基因如何影響生命體的晝夜節律？

今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主研究的對象也是果蠅，希望發現「生物鐘」實際運作的機理。1984年，當時還在布蘭迪斯大學的Jeffrey Hall與Michael Rosbash以及Michael Young成功地分離了period基因。Jeffrey Hall和Michael Rosbash隨後發現period基因編碼的蛋白質——PER，夜間累積而白天降解。PER蛋白水平在24小時周期內有節奏地起伏變化，與晝夜節律同步。

順理成章，科學家的下一個關鍵目標就是了解產生和維持這種與晝夜節律同步的蛋白質水平變化的機理。Jeffrey Hall和Michael Rosbash假設PER蛋白阻斷了period基因的活性，他們認為，通過抑制反饋迴路，PER蛋白可能阻止自身的合成，從而以連續且循環的節律調節自身水平。也就是說，period基因活躍時，產生mRNA，mRNA轉移到細胞質並作為模板生產PER蛋白；PER蛋白在細胞核中累積，抑制period基因活性（下圖）。

period基因的反饋調控簡化圖釋

這個模型看起來似乎很美好，但是還是有幾個關鍵地方並不清楚。為了阻止period基因的活性，在細胞質中生產的PER蛋白必須要到達period基因所在的細胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已經證明，PER蛋白在晚間會在細胞核中累積，但是這個蛋白質是如何到達細胞核的呢？1994年，Michael Young發現了第二個生物鐘基因——timeless，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。Young的工作表明，當TIM結合PER之後，兩種蛋白質就能夠進入細胞核，在那裡它們將阻斷period基因的活性，關閉抑制反饋環（下圖）。

TIM在晝夜節律中的作用示意圖

這種調控反饋機制解釋了細胞中PER蛋白質水平與晝夜節律同步的變化，但是問題依然存在。蛋白質水平變化的頻率如何控制？Michael Young發現了另一個基因——doubletime，它所編碼的DBT蛋白可延緩PER蛋白的累積。這進一步解釋了PER蛋白的水平變化如何與24小時周期相匹配。

這些發現為闡明「生物鐘」的原理打下了堅實基礎。在接下來的幾年中，與晝夜節律有關的其他分子也相繼被發現，解釋了「生物鐘」的穩定性和功能（下圖）。

晝夜節律控制中的關鍵分子

「生物鐘」有什麼用？

正常的「生物鐘」對我們來說非常重要，它控制著很多關鍵功能，比如行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝。如果「生物鐘」出現了問題，我們就會覺得不對勁，一個著名的例子就是「時差」，估計不少經歷過跨時區長途飛行的人們都深有感觸。還有不少研究表明，生活方式和「生物鐘」不相匹配與多種疾病的風險增加有關。

生物鐘對人類生理功能的重要影響

關鍵論文

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster.Cell39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila.Nature312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system.Neuron1, 141–150.

Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels.Nature343, 536–540.

Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila.J. Neurosci.12, 2735–2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless.Science263, 1606–1609.

Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation.Cell94, 83–95.

註：以上內容編譯自自諾貝爾獎官方網站，圖片等內容版權歸屬於Nobelprize.org

來源：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

轉自：X一MOL資訊

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