一場大病引起的諾貝爾2017年生理學獎角逐
諾獎得主今年在發表的回顧節律研究歷史的文章（A 50-Year Personal Journey: Location, GeneExpression, and Circadian Rhythms 50年的個人旅程 - 定位，基因表達，節律系統）；另外一個諾獎得主，也就是和的競爭者，是本文的編輯之一。
回顧了自己的學習和研究生涯，借古諷今的戲謔了現在的唯文章是用；闡述了一個科學家受到愛好的驅動，朋友的驅動和疾病的驅動，在幾近不惑之年克服自己的拖延症轉向諾獎領域的故事；最後總結了當下節律研究還存在的問題，以及下一步的方向和對果蠅解決睡眠問題的信心。
個人理解的三位諾獎獲得者研究取得成功的關鍵是對新技術的密切跟蹤和大膽應用。還有其跨學科背景、對問題的把握、對自我的不局限。
引子
從19歲到38歲，從大學生到成為副教授，我的研究工作都定位於核酸和基因表達。導師對我研究方向選擇有重大的影響。而我在布蘭迪斯大學的同事說服我遺傳學是研究基因表達的重要工具。於是我選擇酵母作為研究對象。幾年後，又是友誼的小船把我帶向了節律系統的研究。幸運的是，遺傳學和基因表達對周期節律的研究是很關鍵的。這些研究背景和訓練使得我的實驗室在節律系統的研究上處於領先地位。這篇故事的寓意與房地產的邏輯是相似的，，。(不知道定位是否還暗含定位基因的意思)
學習生涯 (身邊的大牛系列)
作為布蘭迪斯大學38歲的終身教授，是為什麼和怎樣在1982年把研究工作轉向晝夜節律的研究的呢？在那個時期，節律系統領域的領軍人物要麼自身是做節律的要麼是做神經科學的。而我卻很獨特。我1964年畢業於加州理工化學系。隨後在諾曼戴維森實驗室和羅伯特實驗室研究核酸。是我當時在羅伯特實驗室的導師；他後來去了，成為了一名著名的細胞生物學和神經生物學家。我隨後去了巴黎，在實驗室研究蛋白合成。是紐約大學的的博後（與1959年因和的生物合成的研究得諾貝爾獎）。我當時的導師是，後來與和在蛋白生物合成研究中做出了重要貢獻。後來我回到麻省理工讀生物物理博士學位，師從轉向的細胞生理學研究的前物理學家；20世紀50年代沃森和克里克的研究激勵著和他的導師從病毒和細菌的基因表達研究轉向真核生物的和蛋白的合成。在，我的研究方向是組織細胞培養和病毒中膜結合蛋白的合成，課題是核糖體是如何結合到內質網上並參與到分泌蛋白的合成的。匯聚了很多聰明的學生和教員，當然也包括。他還是一流的導師，培養了包括（也是，著有）和(單細胞和單分子研究)在內的一批學生和博後。
隨後，我去愛丁堡大學研究表觀遺傳學的實驗室做了3年博後。表觀遺傳學是著名發育生物學家（常見的小球滾下山寓意發育的不可逆的模型的首創者）創造的術語。當人們意識到基因的擴增和刪除不在是不同發育時期或組織器官基因表達不同的主要調控機制時，表觀遺傳或者差異基因表達一定是主要調控機制。我的導師不只是對基因表達感興趣，而且對開發研究核酸的方法感興趣。那時他還在親自做實驗並且比更像一個生化學家。除了和他的實習生，愛丁堡大學充滿了有趣的人和科學研究，他們中的大部分在我隨後的職業生涯都有積極的影響。比如發明了（再也不能翻譯為南雜交了）的](https://en.wikipedia.org/wiki/Edwin_Southern) (也是的發明者,2005年拉斯克獎)是愛丁堡大學內我們臨近實驗室的負責人。這個領域另外兩個重量級的人物是實驗室的Adrian Bird （CpG島的發現者，關注甲基化、MECP2和Rett syndrome，2013年引文桂冠獎，2016年邵逸夫獎）和Michael Grunstein（表觀遺傳與組蛋白代碼，第一次發現組蛋白是細胞內基因活性的調節子，常與一起獲獎）。
1974年秋天，我去了布蘭迪斯大學任助理教授。當時已經30歲了，也從加州理工畢業9年了。這是那個年代研究人員的標準軌跡，並且幾乎沒有人離開這個直接而單一的路線：大學-研究生-博後-教職；只是研究生和博後階段比現在要短很多。當時西方世界正在經歷戰後發展，沒有人為找工作擔憂。我們都認為沒有解決不了的事，看上去也確實如此，起碼對大部分人來講。30歲生日時收到密友的生日賀卡，上書，寓意可以隨心所欲。事實也是如此。
在這些逝去的美好的時光里，很多傑出的新PI在博後期間都沒有產出，文章多發表於他們第一個教職期間，並且都沒有博後導師的名字。例如我在布蘭迪斯大學的好友和合作者以及他的合作者Doug Kankel。和是加州理工Seymour Benzer的博後，他們在1976年發表的文章中的工作大部分都是在實驗室完成的。這一情況也適用於這個領域其他傑出的研究者。比如Mike Young離開斯坦福的Hogness實驗室加入洛克菲勒時也沒有包含Hogness名字的一作文章。儘管這不適用於所有人，但那個時代與當下看重文章的風氣很不同。
研究方向小轉，跨學科糅合
我在布蘭迪斯大學的計劃是繼續我博後期間的研究，繼續研究非洲爪蟾卵子發生和早期胚胎髮育階段基因表達的變化。這個工作開始與隔壁實驗室的博後合作。我博士後期間的導師是一個特別開放的人，可以讓我選擇任何感興趣的方向和選擇任意的合作方式。1974年10月一到布蘭迪斯大學就開始了這個課題的研究。而且在離開英國前就提交了這個課題的基金申請。在我到達布蘭迪斯大學時，基金也同步到位。這也從另一個角度說明40年前的科學生活是多麼地直接簡單。我的第一個學生和博後都在這個方向取得了很不錯的結果。儘管如此，我自己的不安分和兩個外部因素促使我拓展新的研究領域。（這種不安分更多的驅動於我廣博的興趣）。
第一個因素是技術的誕生。技術最開始發表於我讀博後期間，幾年內幾乎無爭議的就從概念理論發展為很多研究團隊和藥廠必須的技術。現在科研圈對基因組編輯的爭論和期待，與當年DNA重組引發的轟動效應一致。DNA重組技術的優勢是使得研究單個基因而不是基因集或RNA群體的功能成為了可能。
我採用DNA重組技術是有著近水樓台優勢的。在斯坦福實驗室做博後時接受過DNA重組技術訓練的受聘於布蘭迪斯大學。斯坦福是DNA重組技術誕生和付諸於應用的發源聖地。的到來與我不謀而合，受益於羅森斯蒂爾基礎醫學中心開放的格局，我們的實驗室也相鄰。從斯坦福帶來的試劑和經驗降低了使用這一技術的門檻。就像生信寶典降低了大家學習生信的門檻一樣。
第二個因素是我被遺傳學的魅力所誘惑。現在的研究者自然的認為基因表達的研究與遺傳學不可分割。（遺傳學=研究基因=研究基因組=研究基因表達）。然而，40年前，DNA重組技術出現前卻不是這樣。遺傳學那時的定義很窄，局限於研究染色體或減數分裂，或者被視為一個策略，如利用突變體研究特殊問題。我曾在和愛丁堡研究基因表達，但對把遺傳學作為一種研究策略卻沒有任何經驗和興趣 （例如：非特異性的誘變個體，選擇關注的表型，鑒定誘導表型變化的基因）。
現在很多人把這個定義為正向遺傳學 ()，對應於精確突變某個基因的反向遺傳學 ()。因為反向遺傳學需要克隆和測序DNA或特定的寡核苷酸片段來指導突變，這在DNA重組技術出現前和出現的早期是不能實現的。所以那時只有正向遺傳學或簡單的稱為遺傳學。重要的是，我在蘇格蘭和後來在布蘭迪斯大學早期的研究中都是用非洲爪蟾的卵子和胚胎作為模式生物和系統，都不適用於正向遺傳學研究。
在1974年秋天，到達布蘭迪斯大學後不久，我正式轉向遺傳學。這主要得益於我與兩個遺傳學先驅(也是此次的諾獎得住)和的友誼。比我早幾個月成為布蘭迪斯大學的助理教授，於1975年搬到我實驗室。和是美國第一個遺傳系華盛頓大學遺傳系的博士生。在結識和多年後，我還在想華盛頓大學遺傳系給畢業生授予神學和博士學位，向整個國家的生物學界里像我這樣平庸的人傳遞遺傳學的福音。
為了促進我對酵母的研究和對核酸研究的興趣，我們首先合作解決酵母基因表達中的普遍問題，即酵母基因組編碼多少蛋白編碼基因。為了這個目的，和我採用我在蘇格蘭時輔助發明的用來研究真核基因表達的核酸重聯動力學技術。基於重聯動力學，我們開發了克隆特定基因的技術。隨後克隆了組蛋白基因和核糖體蛋白基因。研究前者，我研究後者。
在20世紀70年代後期，我開始研究這個問題時，就已經對核糖體蛋白的表達有很大的興趣。真核生物中大約有80個相關的核糖體蛋白。我關心的兩個問題是：它們在核糖體中的配比如何、這一配比是如何被調控的。這個在文獻中有一些有意思的報道。和他的同事發現一系列溫度敏感的酵母突變體（當時被稱為RNA突變體）中對核糖體蛋白的合成存在選擇偏好。
握有新克隆出的核糖體蛋白和剛出現的雜交技術，我們可以探索酵母在異常溫度培養時RNA圖譜的變化。儘管成熟的核糖體蛋白mRNA快速消失（這與預期是一致的），新的大分子量的東西確出現了。最後證明這些東西包含內含子，我們嘗試提出幾種解釋。第一，突變體影響的是轉錄後調控而不是轉錄調控；第二，突變體可能影響mRNA前體的剪接；並且鑒定了一系列可能與這個最近才發現的神秘過程相關的基因；第三，核糖體蛋白基因富集含內含子的基因，這可能可以解釋核糖體蛋白合成的選擇性。在那之前，肌動蛋白基因是唯一報道的含有內含子的基因。
所有的這三個預測最後證明都是對的。雖然現在原因還不清楚，大約2/3的酵母核糖體蛋白基因包含內含子，而只有5%的總酵母基因包含內含子（3%的非核糖體蛋白基因包含內含子）。這也解釋了核糖體蛋白合成突變體的特異性。更重要的是，這個RNA突變體，後來被命名為突變體（re-mRNA rocessing utants），被認為是識別剪接複合體，和不同剪接蛋白複雜功能的重要切入點。這個RNA/PRP突變體也是我研究剪接問題的契機，從那之後，我在這個領域研究了20年。
在不同溫度下培養突變株來研究體內事件隨時間變化的方式取得了很多成果。同樣重要的是，當與體外的剪接實驗聯合研究時，突變株被證明是無價的。在體內研究機制是很困難的，而提取液就會方便些。例如，可以使用缺少某個蛋白的提取液在體外做實驗，隨後再用重組蛋白或蛋白複合體回補功能缺陷。意識到這種可能性，John Abelson在聽到我們的體內實驗後，在1980或1981年來到我的實驗室訪問。他和他的同事Christine Guthrie成為這個領域的領軍者，培養了很多酵母和剪接領域的重要人物。我自己的人也對這個領域有重要貢獻。
在建立了酵母作為研究核糖體蛋白基因表達的模型後，我想在更高等的真核生物中研究核糖體蛋白的表達。最後選擇了果蠅作為研究對象。隨後，我們克隆了第一個後生動物的核糖體蛋白基因，. 它的mRNA現在還是世界很多研究果蠅基因表達的標準參照。這個基因也用來展示一個突變體也編碼核糖體蛋白。這一研究給果蠅突變體與基因產物之間第一次建立了聯繫。
諾獎工作開始的前因後果及競爭
雖然的工作把我引向我的朋友和同事研究的物種，但他對我在核酸和基因表達的工作不感興趣，也沒有深入地關注。我也對他在布蘭迪斯的實驗室研究的果蠅的求偶行為和神經科學沒有興趣。因此我們的友誼局限在對運動、音樂、左翼政治和常識性科學問題和八卦的探討上。而且，我們在來布蘭迪斯之前的研究背景有些重疊。我也認識很多在實驗室的朋友，包括在加州理工畢業後去了耶魯的，和去了普林斯頓的，和。和發表於1971年的文章有些爭議地開創了果蠅節律研究領域。之所以說「爭議」，是因為早期在擬暗果蠅()的研究的貢獻。因為經常聽提起的故事，這篇文章也激發了我對節律研究的興趣。但因為缺乏共同的背景，我跟的實驗室並沒有展開合作。後來發生的幾件事或多或少的改變了這個局面。
首先，Bambos Kyriacou，Jeff實驗室的博後，在果蠅的求偶行為和節律之間建立了聯繫。Bambos發現了雄性扇動翅膀向雌性演奏的求偶歌會受到Konopka 突變體的影響。這篇文章揭示了，這首歌不只是有物種特異的音調（頻率），而且還有韻律。頻率為40毫秒每次，周期為1分鐘。特殊地，這個周期受到突變體的控制；例如，短周期突變體的周期為40秒，長周期突變體的周期為80秒。說這些的關鍵點不是為了說求偶歌，而是說那時在Jeff的實驗室，節律系統已經研究的比較活躍了。這提高了對求偶行為之外的節律生物學的興趣和我對這個問題的興趣。
其次，重組DNA技術取得了重大發展。在1980s，斯坦福的實驗室引領的染色體步移技術使得克隆果蠅的基因成為可能。而基因的鑒定可以通過和剛剛發表的遺傳互補實驗來實現。雖然我的實驗室並沒有從事這些研究，但我們熟悉其它DNA重組技術。它們技術之間的差別並不是太大。因此，1982年春天的一次籃球賽後，我建議Jeff一起合作。先定個小目標：克隆和測序可能有助於了解的功能，進而了解節律鐘的調控。然而萬事俱備，還差東風，需要一個新人來開始這個課題。
第三，在1970s和1980s，我在羅森斯蒂爾中心未能獲得終身職位。這裡面有很長的歷史，但相關的部分是我的實驗室被迫搬到生物系，實驗室旁。不用說，這種臨近關係和多年我們一起開的聯合組會催化了我們的合作。
第四，1982年夏我遭遇了嚴重的健康危機，這迫使我加快了重大決策的過程，包括一旦發現對這個方向感興趣的人就開始在基因的克隆。
第五，更嚴重的健康危機提供了合適的人選和開展克隆的機會。是布蘭迪斯大學出色的年輕助理教授，於1982年9月悲劇地死於乳腺癌。她的追悼會是我在家養病6個月後返回工作的第一天進行的。我小心地穿過校園，走向教堂，又緩慢悲傷地返回實驗室。這時有個二年級的的研究生，在等我。眼淚還在眼中打轉，她問我，可否在我實驗室繼續論文。我把的克隆工作交給了她，於是我跟在節律系統研究的合作在1982年秋天開始了。
我們實驗室第一個十年的研究都在文獻和其它二手資料中有很好的梳理。在我看來，沒有多少需要增加的。但是有一些奇聞軼事大家可能感興趣。
在開始的幾年裡，我們跟洛克菲勒的實驗室陷入了激烈的競爭中，的克隆和回補實驗在兩個地方同時獨立開展。和他的同事們在這個領域做出了突出貢獻。競爭雖然讓人討厭，但也促進了這個領域快節奏的發展，促使了我們的一些成功。
這裡面也有一些錯誤。我個人認為，在早些年裡，我們最大的貢獻是一篇闡述基因編碼蛋白多糖的生化文章。這個基因編碼一個孤兒蛋白，不包含與任何已經功能蛋白相似的特徵。絕望之際，我們被蛋白中唯一的特徵甘氨酸-蘇氨酸（）重複序列蒙蔽。這些序列通常存在與蛋白聚糖中，並且是氧連接的糖基化位點()。如果果蠅的蛋白是蛋白聚糖，那麼他的生化特徵可能與這種翻譯後修飾一致。儘管我在分子生物水平比或者我們組的任何一個人都好，但我也悲劇的沒有蛋白生化知識。考慮到前面提到的競爭問題（實驗室也在解決蛋白聚糖假設），我當時太輕率地接受和推進了我們的生化試驗。我仍然不知道那些試驗是否弄錯了還是就應該那麼解釋。除了蛋白聚合的結果，我懷疑試驗其它內容的正確性。不管哪個情況，蛋白聚糖假設在當時是有市場的。重要的是，當時沒有很強的證據或其它有說服力的假設。
直到另一個基因編碼的蛋白序列的發表，情況發生了改變。編碼細胞核轉錄因子，與蛋白同源。雖然同源性不高，並且同源區是很多不同功能蛋白共有的序列motif。但是它提出一個有競爭力的假設，蛋白可能是轉錄因子。這個可能性，與我的博後Paul Hardin發現的果蠅腦中 mRNA水平的節律性變化一致。在這一發現中做出了突出的貢獻，包括使用果蠅的頭而非整個身體來提取RNA。特定身體組織缺少節律性而中和了節律變化使得結果不太明顯以致不可信。重要的是，RNA的周期變化受到錯義突變的影響。就像它們對行為周期的影響一樣，表明這個蛋白直接影響它自身的表達。節律行為也有可能是基因表達調控的上游，這種可能也包括在了起始的模型中。考慮到與轉錄因子的同源性，的工作提出了一個更專一的假設：蛋白形成負反饋環影響其自身的表達，這個循環就是節律鍾，或者至少是時間記錄的中心。這個負反饋環是節律學家監測到的行為節律的上游。
值得注意的是，的成功是受他所處的環境幫助的。他在我實驗室很多的同事都研究酵母的RNA並且有領域最好的RNA研究方法。那時，還沒發明，不得不用核酸酶保護來鑒定mRNA的水平。這個方法不是特別難但也不簡單，布蘭迪斯大學的節律研究工作，得益於其臨近實際上是置於以核酸為中心的研究組。
這種新的基因表達反饋模型很有吸引力。而且這與蛋白聚糖假設似乎互斥。我強力督促他們去區分這兩種可能性。我們後來的工作表明，重複區是不保守的，而且對的節律調控功能也不是必須的。發現，負反饋調節機制依賴於的5』端序列（主要發揮轉錄調節功能）。可能是因為當時對轉錄後調節不感興趣，起碼我們是這麼假設的，這篇重要的文章發表時遇到挺多困難。這些困難構成了另外一個背景故事，這個以後再提及。一個研究生去了實驗室利用免疫電鏡技術發現是核蛋白。最後，另一個優秀的學生（原文有錯）揭示了的過表達導致RNA水平低，與負反饋模型一致。
到1994年轉錄反饋環的假設已經很成熟。隨後20年全世界在不同系統的工作整體支持真核生物節律系統中轉錄反饋環的工作。其中有些標誌性工作值得提出。
節律研究的標誌性工作
實驗室利用正向遺傳技術發現了第二個重要的節律基因，。另外和其同事使用正向遺傳技術克隆了哺乳動物節律基因，與實驗室合作鑒定了基因。我實驗室的引領了節律系統的正調控因子的研究，成功地鑒定了果蠅(哺乳動物的同源蛋白)和(BMAL1的同源蛋白CYC)的功能缺失突變體。這次篩選的副產物是，這些突變體被用來檢測他們對轉錄的影響。我們回補了很多無節律突變體，但只有3個對的轉錄沒影響，其中2個是和的等位基因。
和合作克隆了果蠅的基因並且揭示了其在光調控節律鍾方面的作用，鑒定出一個功能缺失果蠅突變株。但直到現在，對的工作機制和它如何與眼睛協同感知節律光的機制還不清楚。
節律調控並不只是在轉錄層面，有很多重要的研究發現轉錄後調控在節律計時上有重要作用。我認為，最開始和關鍵的系列研究來自於實驗室，鑒定了果蠅的基因。它編碼激酶，是果蠅節律周期的關鍵調節子。它的同源蛋白在哺乳動物中發揮同樣重要的作用。值得注意的是，是一個重要的節律底物，用來加強轉錄反饋環的關鍵作用。
儘管我們的研究是動物尤其是果蠅的節律調控，但這一轉錄-翻譯節律調控在植物中也是邏輯一致的。不過，在原核光合生物比如藍藻細菌中，節律鐘的調控很不同。這個節律鍾在最簡單的形式下只需要三個基因，, , 。及其同事發現在只需要3個重組蛋白, , 和就可以在體外重建節律鍾。不需要轉錄就可以發揮作用，這個簡單的體外節律鍾甚至是溫度補償型的（節律周期本質上是溫度不敏感的）。這一工作是標誌性的，美妙的，有著重大突破的。
在真核世界，即便是15年後，在鑒定了這些蛋白的序列和對藍藻節律鍾大量機制的研究的基礎上，也沒能構造出類似於系統的模式。所以看上去，藍藻細菌和真核系統的節律調控有不同的起源，節律鍾在進化上出現了多次。雖然3個不同的基因在古細菌和原型細菌物種和所有藍藻細菌系統，並且藍藻細菌分子鐘可以移植到大腸桿菌系統中，但這一最小節律模型卻沒在藍藻外的其它物種中發現。一些藍藻物種甚至突變解決了由於空間隔離而非時間隔離導致的固氮作用到氧問題的敏感性。這種與原核節律系統的不一致，表明真核的節律鍾可能有更寬泛的進化影響。
節律研究的展望和對睡眠的研究
最近對轉錄為中心的動物模型的挑戰是，代謝物尤其是一類過氧化物酶的過氧化在節律系統中的作用。一系列嚴格的實驗表明這些節律在人的紅細胞和果蠅、小鼠模型中獨立於轉錄節律。重要的是，紅細胞實驗的關鍵部分可以被其它研究組獨立重複出來。因為哺乳動物的紅細胞缺少細胞核和轉錄，由此得出的這個重要假設很有可能是對的。然後，需要非常嚴格的條件來重複一類過氧化物酶的周期性，解釋了為什麼直接從動物體中獲得紅細胞沒有這個節律性。重要的是，還沒有實驗室獨立重複出關鍵節律蛋白失活突變的果蠅或小鼠中過氧化物酶的過氧化的周期性。這些驚人的結果表明這些節律獨立於核心節律轉錄調節系統。儘管動物代謝節律是意料之中的，但是他們完全獨立於核心節律機制和下游的行為機制是出人意料的。現在急需重複實驗證明這一理論是對的。比如，和在不限制餵食的動物中是時鐘控制的；而代謝節律可能主要跟食物的攝入有關。到現在為止，還沒看到能區分這兩者的關鍵實驗。代謝和一類過氧化物酶節律需要在全黑的環境下對快速和慢速的節律突變體進行評估才有意義。一類過氧化物酶節律真的獨立於或者受到核心轉錄機制的影響還不得而知。
另外一個美中不足的是雄性求偶歌節律。轉錄反饋怎麼能在1分鐘的周期內調控節律？可能求偶歌節律確實反映的是PER的不依賴於轉錄的另一個功能。儘管，關於求偶歌節律的這種解釋不無爭議，但故事還在繼續。
還有其他全景式的問題仍然需要解答。基因組的多大比例受到分子鐘的控制？當前的估計是至少50%，會不會是100%，即所有的基因都受到節律鐘的控制？
哺乳動物系統中的工作表明很多或者大部分甚至所有的細胞、組織都包含經典的節律鍾。那麼可能存在重要的特例，大腦是一個在節律領域還沒有好好研究的組織。果蠅中，只有很少數目的神經細胞，在中腦兩側的大約75對細胞，中包含有功能的節律鍾（染色判斷節律蛋白的存在）。大部分果蠅的神經細胞是缺少已知的節律鐘的，這裡面一個特殊的是多巴胺系統。大部分哺乳動物這些神經細胞也缺少已知的節律基因的表達；哺乳動物的多巴胺系統可能也不表達節律基因。單細胞測序技術應該最終可以解決哺乳動物和果蠅中大腦神經細胞和節律鐘的問題。
雖然發表了一些漂亮的工作嘗試解決這一問題，但真核生物中溫度補償的普遍機理的解釋仍是未來的一個重要方向。像前面提到的，節律周期是溫度不敏感的。另外，我們現在也不知道節律時間系統控制中的限速步驟是什麼。也就是說，什麼決定了節律鐘的步伐？是只有一個限速步驟還是有很多個，每個管理周期的不同部分？突變體在尋找調節步調或限速步驟的關鍵因子中是不靠譜的。我認為這兩個問題（限速步驟和溫度補償）是相關的。每一個限速步驟都應該有溫度補償。我假設在一些水平沒有溫度補償，比如轉錄和PER的聚集、TIM的加速方面，而隨後隨著溫度升高的蛋白水平的代謝放緩。奇怪的是，這從來沒有人測試過。
果蠅同時也是研究睡眠的有吸引力的模型。睡眠的目的和其調控是神經科學，也是生物科學的重要問題。哺乳動物中的經典研究表明睡眠是受到節律系統和更神秘的自我平衡調節系統調控的。前者反應的是體內的計時器，調節日常的睡意和警醒，而後者記錄睡眠需求並對缺覺進行反應。我們最近的工作表明果蠅大腦中特殊的節律神經細胞通過抑制其它保持清醒的神經細胞來促進睡眠。這種節律神經細胞之間的互作是節律調控睡眠的重要特徵。儘管這些研究並沒有揭示自我平衡調節機制，果蠅在這一神秘的領域也在逐漸發揮作用。就像我們最開始在發育生物學研究中，隨後在節律生物學研究中學到的，果蠅可能也會在哺乳動物的睡眠的功能和調節領域發揮領軍作用。在最後，我認為基因表達調控也是在睡眠調節中的重要特徵。
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