2017年諾貝爾化學獎

2017年諾貝爾化學獎授予雅克·迪波什（Jacques Dubochet）、約阿基姆·弗蘭克（Joachim Frank）和理查德·亨德森（Richard Henderson），以表彰他們對冷凍電鏡技術的發展做出突出貢獻。這不僅提高了生物分子的成像質量，並且提供了有關三維顯微成像更加直觀簡化的有效方式，將生物化學引入新紀元。

我們或許即將在原子級解析度的基礎上，獲得有關生物機體複雜結構的更加精確和細緻的圖像。

圖像是呈現結果的最直觀的表達方式。通常，重大的科學發現是基於對人眼無法直接觀察的事物的成功揭示與呈現。然而，在生物化學領域，由於技術的不成熟和精密圖像成像技術的缺失，尤其在針對生物分子結構的運行系統的探究的方面卻久久都未能呈現出最直觀的圖像。

然而，冷凍電鏡（cryo-electron microscopy）技術的出現將這一切屏障打破。研究人員現在可以冷凍生物分子的運動，由此觀察到以前他們從未注意到的運動過程，這個發現對生命科學的基本理解和製藥科技的發展有重大意義。

左：細菌視紫紅質的第一個粗略模型，發表於1975年《自然》雜誌。 右：歷經15年，在1990年，Henderson在原子像素解析度的層面揭示了有關細菌視紫紅質的結構。他相信電子顯微鏡可以在各種角度通過無規則在樣品中散射，獲得高精確度的三維蛋白質分子結構的成像，然而其他人卻認為這是在空談。|圖片來源：Nature

長時間以來，電子顯微鏡都被認為只適用於對已死亡的物質成像，因為強大的電子束會破壞生物體。但在1990年，Richard Henderson 成功地使用電子顯微鏡在原子解析度上生成了一張蛋白質的三維圖像。這一突破彰顯了這項技術的潛力。

Joachim Frank 讓這項技術變得更加通用。在1975年至1986年間，他開發了一種圖像處理方法，讓電子顯微鏡中模糊的二維圖像通過分析和合併，呈現出的三維結構圖像。（詳見下圖）

Frank 的三維結構圖像分析法：1. 隨機取向的蛋白質被電子束擊中，在圖像上留下痕迹；2.計算機在痕迹和模糊背景之間進行區分，並將相似歸在同一組中；3.使用數千個相似的痕迹，計算機生成一張高解析度的二維圖像；4.計算機通過計算不同二維圖像間如何相互關聯，再生成一張高解析度的三維結構圖像。 右：|圖片來源：The Royal Swedish Academy of Sciences

Jacques Dubochet 在電子顯微鏡中加入水。液態水在電子顯微鏡的真空中蒸發，使生物分子坍塌。在20世紀80年代初，Dubochet 成功地將水玻璃化（詳見下圖），他非常迅速的將水冷卻，使其以其液體形式固化在生物樣本周圍，從而生物分子即使在真空中也能保持其自然形態。

Dubochet的玻璃化方法：1.將樣品轉移到一個金屬網上，併除去其他多餘材料；2.當樣品在約零下190℃時被射進乙烷中時，樣品在網孔上會形成一層薄膜；3.水會在樣品周圍玻璃化，然後在電子顯微鏡進行測量期間用液氮冷卻。下圖：Dubochet在1984年製成的第一張被玻璃化水包圍的病毒圖像。|圖片來源：Nature

根據這些發現，電子顯微鏡的每一個細枝末節都已經被優化。

電子顯微鏡的解析度在過去幾年中有大幅度提升，從過去只能顯示不成形的斑點到現在能在原子解析度上可視化蛋白質。|圖片來源：MartinH?gbom

理想的原子解析度已在2013年被達到，研究人員現在可以常規的製作生物分子的三維結構圖像。在過去的幾年中，科學文獻里充滿了各種各樣從抗生素抗藥性有關的蛋白質，到寨卡病毒（Zika）的表面的圖像。生物化學正在面臨爆炸性的發展，而這一切都為一個美好的未來做準備。

在過去幾年內，學者們發布了大量有關蛋白質複合物原子結構和生物分子結構的文獻，以上三種分子成像都使用了冷凍電鏡技術。A: 一種可以控制生物作息的蛋白質複合物分子。B:「感壓器分子」-人耳聽覺感應器，促使人耳內部的壓力變化可以被直觀得知。 C:三維成像技術在對病毒原子結構（如Zika病毒）的解讀。|圖片來源：The Royal Swedish Academy of Sciences

參考來源：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2017/press.html

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