血液里暗藏神秘信號，破解以後有望攻克癌症難題

血液對人體至關重要，它溝通著身體各個組織器官，為這些組織器官輸送氧和其他營養物質，同時把這些組織器官代謝的產物運送到排泄器官，通過循環流動維持整個身體的正常運作。但是，血液能夠做的不止於此，它裡面還印刻著許多遺傳密碼、神秘信號。破解出這些秘密信息，有助於我們攻克癌症這一醫學難題。

談「癌」色變

凱西林懷孕11周，要去進行血液檢查以檢測胎兒是否患有唐氏綜合征。醫生髮現她血液里的DNA中有多處異常片段。進一步研究顯示，這些變異的DNA並不是從胎兒那裡來的，而是凱西林自身的癌變細胞產生的。約兩年前，凱西林被確診為濾泡性淋巴瘤，與之進行了一場惡戰，順利康復了。沒想到這一疾病現在又死灰復燃了。

凱西林算是非常幸運的個例。許多時候，人們發現癌症複發的時候，腫瘤細胞已經擴散了。癌細胞往往悄悄地演化、變異，讓人們無知無覺，以至於在毫不知情的情況下錯過了最佳治療時間。這正是這種疾病可恨又可怕的地方。

那麼，我們如何能夠觀察癌症的惡化情況，及早發現病情並進行治療呢？其實答案就寫在我們的血液里。一項基於癌症細胞在血液中釋放的微小DNA片段的檢測，可能會成為醫生們及早辨別癌細胞的重要幫手。香港中文大學的盧煜明教授早在1997年就對此有過重要發現。當時他發現母體血漿中能夠檢測到胎兒的DNA。通過10年的設計和改進，他創造了唐氏綜合征的母體血液檢測法。而從某種意義上來說，人體內的腫瘤組織就像發育中的胎兒一樣，也能夠在人的血液中留下它們的DNA痕迹。腫瘤DNA和胎兒留在母體中的遺傳信息相比要罕見得多，加上過去在技術方面的局限，無法很好破解其中的奧秘，而近些年隨著基因測序技術的不斷成熟，科學家已經有能力從血液中獲取這些信息。

重要的腫瘤指示物ctDNA

血液是身體的清潔工，代謝產物要靠它運送到指定器官進行集中處理。包括癌細胞在內的所有細胞，死後都會在血液中留下DNA信息，我們將血液中這些標誌性DNA片段稱為ctDNA（循環腫瘤DNA）。在癌症初期，血液中的ctDNA非常少，但是隨著腫瘤的生長，血液中留下的ctDNA片段的數量也相應增加。

幾乎所有癌症都會在血液中留下ctDNA印記，比如晚期胰腺癌、卵巢癌、腸癌、乳腺癌等。不過，腦癌、腎癌以及前列腺癌等癌症釋放的ctDNA數量很少，半數患者在中後期才能夠測得顯著的ctDNA。

貝爾特·福格爾斯泰因是美國約翰·霍普金斯大學路德維希癌症遺傳學中心的主任，他所帶領的實驗小組致力於攻破用ctDNA片段檢測癌症這一課題。從2007年開始，研究小組對18名腸癌患者的ctDNA指標進行監測。他們採用了一種叫做PCR（聚合酶鏈反應）的技術實現核酸的體外擴增。即使血液中ctDNA只佔健康DNA的萬分之一，這一技術也能讓它們無從藏匿。

這18例腸癌患者接受外科手術治療之後，實驗人員繼續對其血液中的ctDNA情況進行跟蹤監測。多數患者術後ctDNA數量會急劇下降，但還是能夠檢測到微少含量，這些患者後來陸續都複發了。而少數幾名患者在術後血液檢查中未測得明顯ctDNA，他們順利康復，疾病沒再複發。這表明血液中ctDNA的數量能夠反映腫瘤的大小和生長情況，而這種血液檢測是一種行之有效的術後監測手段。截至2014年，福格爾斯泰因的研究組已對640多名各類癌症患者進行了檢測，75%以上的患者血液中可以測得顯著的ctDNA。

ctDNA與癌症治療

在癌症治療中一個非常諷刺的現象是，你越是用好的藥物，這些強大的腫瘤細胞越有可能排斥它們，產生耐藥性。一些抗癌藥物起初能夠有效治療患者，但幾個月後，癌症就會通過基因突變對它們產生抗性，藥物治療最後以失敗告終。

ctDNA的最大優勢在於，能夠對腫瘤的演化和適應性改變進行監控。這樣的研究可以回答許多困擾科學家多年的問題，比如，為何那麼多靶向性治療都以失敗告終，癌症是怎樣發展出抗性的。倫敦癌症研究所的科研人員利用ctDNA血檢與傳統檢測進行比對，來檢驗患者對於抗癌藥物阿比特龍的耐藥性。結果ctDNA血檢比傳統檢測提早4個月就發現癌症耐葯的信號。如果醫生們能夠及時觀察到癌症的這種耐藥性，就能夠早點停用已經不起作用的昂貴藥物，轉而更換其他替代性治療方案。

即便在發達國家，也有近一半的患者是在較晚階段才被確診患有癌症。如果可以通過ctDNA血檢在早期發現疾病徵兆，那麼至少能夠拯救數百萬人的生命。不過這項技術也存在一些問題。比如，血液中存有的信息太多了，而關於癌症的代謝物質只佔其中很少的一部分。如果已經有了癌症的組織樣本，那麼要從血液中獲得癌細胞的突變特徵相對容易。但是如果沒有癌症組織的樣本，就得篩查所有突變特徵，工程浩大。另外，在腫瘤的早期階段，ctDNA含量低微，並不那麼容易檢測到。

血液中的其他癌症信號

好在血液中除了ctDNA之外，還有很多種癌症所帶來的物質。一種就是CTC（循環腫瘤細胞），它們比ctDNA的含量更少，每10億個血液細胞中可能只能檢測得到1個CTC，而且只有癌症發展到中後期它們才會進入血液循環。但是CTC能夠比ctDNA提供更多癌症的相關信息。通過CTC不僅可以觀察腫瘤細胞的DNA，還能夠看到其RNA。這一額外信息可在很大程度上幫助找到染色體易位信息，發現基因的異常重組，定位病灶。

另外一種方式是從血液中的血小板里尋找出路。血小板是血液中一種粘稠的盤狀成分，它能夠在身體破潰處形成凝塊，幫助傷口癒合。血小板在血液中循環時，會不斷累積它所接觸過的細胞的RNA片段，當然也包括癌細胞的RNA片段。通過將這些RNA片段定位，就能夠在最早的階段抓住癌症兇手，它比CTC發現癌症的時間更早。荷蘭阿姆斯特丹自由大學的學者近期就通過血小板中收集的RNA來區分癌症病人和健康人，準確率可以達到96%。還能夠以71%的幾率定位原發腫瘤。

除此之外，血液中還有一種包含DNA、RNA和蛋白質的細胞外納米級小囊泡——外泌體。去年，美國休斯敦安德森癌症中心成功通過在血液中尋找攜帶某一特定蛋白質的外泌體，成功區分健康人和胰腺癌患者。

雖然新的癌症檢測方式不斷湧現，但ctDNA檢測仍舊是目前最有效的篩查方式。人們對該技術的不斷探索也讓血液中的異常DNA信息篩查技術變得越來越成熟。科學家發現，癌細胞的DNA片段與健康細胞的DNA片段相比，不是太長就是太短。僅僅根據這種差別，就能夠區分健康人和肝癌患者，並可以在癌症早期就確診。

平均來看，癌症從最初的基因突變發展到成熟的轉移性疾病，需要20~30年時間，如果抓住機會，在此期間對其進行干預，就可以避免很多慘劇。所以，基因檢測對癌症預警有著極為重要的意義，這方面研究的突破將拯救千百萬患者的生命。

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