東學西漸可為平淡無奇的止痛藥物市場帶來何種啟示？

雲慶

新浪醫藥專欄作者丨多年醫藥信息研究工作經驗，熟知國內外新葯（中西藥）及健康產品的研發態勢，擅長探索未滿足市場需求的新品立項。

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國際疼痛學會對疼痛的定義：疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現在的或潛在的組織損傷。這種主觀上的難過不舒服的感覺，是臨床上最常見也是最困擾患者的癥狀，也是患者尋求醫療協助的主因之一。根據美國疼痛協會的統計，全球每年因疼痛所支出的醫療費用高達數千億美元。

西醫現代治療中，目前擔負疼痛治療重擔的仍然是人們熟知的非麻醉鎮痛非甾體抗炎葯（NSAIDs）和麻醉阿片類鎮痛葯，NSAIDs包括布洛芬、對乙醯氨基酚以及阿司匹林等，阿麻醉類鎮痛藥物包括嗎啡、納曲酮以及曲馬多等。也有一些新作用機理的藥物也已經加入該行列，比如抗抑鬱藥物，抗驚厥葯和COX2抑製劑。由於針對特定的適應症，所以新作用機理的鎮痛藥物並非止痛藥物市場的主流。

根據Elevatepharm 提供的數據， 未來5年止痛藥物市場TOP5分別為強生公司的Tylenol （泰諾，對乙醯氨基酚片系列），輝瑞公司的Advil(布洛芬緩釋系列)，拜耳公司的Aspirin（阿司匹林系列），日本久光（Hisamitsu）製藥的Mohrus Tape（水楊酸甲酯+l-薄荷醇止痛貼系列），排名第五的為2014年上市的輝瑞公司的Embeda（硫酸嗎啡+鹽酸納曲酮）緩釋膠囊 。詳情見表1和圖1：

表1 2017-2022年全球止痛藥物TOP5

（數據來源：Elevatepharm database）

西藥新產品進入疼痛市場的策略主要包括以下三種：已有止痛成分新劑型的改進或者採用新的傳遞系統；新作用機理藥物的開發；新適應證的拓展和患者人群的細分。目前，很多公司都在著力研究已有鎮痛成分的新劑型以提高其有效性和安全性。選擇這種研發策略可以降低研發風險和成本。近年來上市的新製劑有OxyContin (羥考酮緩釋製劑; Purdue Pharma), Remoxy (長效羥考酮; King Pharma/Pain Therapeutics)，Lidoderm (5% 利多卡因貼劑; Endo) 和 Duragesic (芬太尼經皮劑;Johnson & Johnson) 等。但這些新製劑的市場表現平平。

此外，阿片類藥物仍然被公認為目前針對重症疼痛患者最有效的止痛藥。該類藥物佔據了中重度疼痛市場最大的市場份額。但是阿片類藥物存在嚴重的不良反應，比如呼吸道麻痹，成癮性的風險、濫用、誤用以及疼痛外使用。

目前存於後期研發中具有代表性的新分子止痛藥物有Trevena 術後疼痛藥物 Oliceridine。Oliceridine注射用藥是Trevena的主要產品候選物，它是一個新一代靜脈注射型止痛劑，能夠調節人體的 mu 阿片受體，在沒有呼吸及胃腸副作用的情況下緩解疼痛，而這些副作用能夠限制其它藥物的使用。目前該藥物用於中度至重度急性疼痛的3期臨床已經得到積極效果，美國FDA也已授予突破性藥物資格認定。在第2和第3期臨床試驗中，oliceridine提供了快速和強大的鎮痛效力，同時表現出比嗎啡更寬的治療窗口，表明它可高度有效以及對需要強鎮痛的患者良好耐受。

此外，另外一個具有代表性的候選藥物為BU08028。今年3月美國科學院院報(PNAS)發表的一篇關於阿片鎮痛藥物的文章，讓BU08028進入了新止痛藥物的候選行列，文中稱英國Bath大學的科學家在猴子試驗中發現丁丙諾啡（buprenorphine）的類似物BU08028，雖然結構上只比丁丙諾啡側鏈上多一個甲基，卻具有獨特的藥理活性，不但鎮痛活性高於丁丙諾啡，而且克服了阿片類藥物常見的副作用和成癮性。但BU08028還處於臨床前研究。

儘管很多患者從現有的止痛藥物中獲利，但是這些藥物也只能使1/4患者的癥狀得到充分的緩解。再加上現有藥物通常存在著難受性低、毒副反應、長期安全性、潛在藥物濫用和使用不方便等問題，所以更有效和更安全的止痛方式值得期待。

中醫對疼痛的認識歷史悠久。《黃帝內經》記載了頭痛、目痛、齒痛、脅痛、腹痛、腰痛等身體各部位的疼痛。《舉痛論》提出了「寒邪是致痛」的根本病因，「不通則痛，不榮則痛」是中醫對疼痛病機的認識。根據疼痛的病機中醫採取了包括針灸、中藥以及推拿鎮痛等多種方式。

那麼在東學西漸大勢所趨的時代，傳統中醫藥能否為平淡無奇的全球止痛藥物市場帶來何種啟示呢？

1

針灸越來越流行，發展與時俱進

現代醫學認為針灸可能通過抑制炎性病灶局部感覺神經末梢合成和釋放 P物質以及減少免疫細胞向病灶局部遊走，發揮消炎鎮痛作用。在全球，針灸已經成為輔助治療的第一選擇。以美國為例，針灸已經有40年的歷史，實實在在的臨床療效已經深得人心。目前，全美約有5萬人從事針灸行業及其相關產業，每年就醫人次超過300萬，全行業年產值17億美元。隨著針灸的流行，其發展也同樣與時俱進。

針法是以針形工具，刺入或按壓穴位或患病部位的醫療保健方法;灸法是以燃著的艾絨或其他可燃材料，溫烤或燒灼穴位或患病部位的醫療保健方法。上述兩者在臨床上經常配合使用，合稱為"針灸"。

以針法而言，就派生了很多新的治療手段。除傳統針法毫針刺法、三棱針刺法、皮膚針刺法、皮內針刺法、火針刺法、芒針刺法等等之外新派生有電針刺法、聲電波電針法、電火針法、微波針法、穴位激光照射法、穴位貼敷法、穴位埋線法、穴位磁療法、穴位注射法、穴位指針法、穴位電離子透入法、穴位割治法以及穴位結紮法等等。

臨床上常有「一炷著膚，疼痛立止；一次施灸，沉痾即除」的案例。灸法也由艾絨發展出了很多的加熱材料和方式，如電子艾灸儀，熱灸貼，火山能量石等等。

2

新止痛成分的篩選

《漢書·藝文志》總結古代治病方法為灸熨，針刺，湯藥三法。常用的止痛中藥有延胡索、白芷、細辛、羌活、防風、乳香、沒藥、香附、川芎、鬱金等等。在這些最常見的止痛中藥中，中國科學院大連化學物理研究所與美國加州大學歐文分校研究人員合作，發現了最具研發價值的延胡索鎮痛活性成分去氫紫堇球鹼(DHCB)。

不論是單味藥物或者是復方製劑，延胡索在內科和外傷止痛中都扮演中重要的角色。李時珍在《本草綱目》中稱延胡索能行血中氣滯、氣中血滯、故專治一身上下諸痛。

現代研究表明，延胡索的主要有效部位為延胡索生物鹼（延胡索季胺鹼和延胡索叔胺鹼），主要活性成分為延胡索乙素(i-THP)、脫氫紫堇鱗莖鹼（DHCB）。其中，延胡索乙素為延胡索叔胺鹼的主要藥學貢獻成分，其具有鎮痛作用鎮靜、催眠和安定作用局部麻醉作用具有抑制子宮興奮的作用抗血栓作用抗心肌缺血等作用。脫氫紫堇鱗莖鹼（DHCB）為延胡索季胺鹼藥效貢獻最大的有效成分，它不是通過刺激阿片受體來起作用，而是通過對多巴胺D2受體的拮抗起作用，對慢性疼痛有效並且沒有耐藥性。基於此可做如下猜想：

新的研究發現DHCB的鎮痛方式與阿片類鎮痛藥物有很大不同，它不是通過刺激阿片受體來起作用，而是通過對多巴胺D2受體的拮抗起作用，它對慢性疼痛可能有很好療效，並且沒有耐藥性。因而為鎮痛治療提供了另一種可能。以此為基礎或許可研製出副作用小、無成癮性的止痛藥。

除了開發新的止痛產品外，根據延胡索的功效以及多種有效成分進行功能的細分。產品範圍可以針對外用止痛、痛經、偏頭痛，可以針對胃腸道疾病如胃脹、胃酸、胃疼、燒心、胃潰瘍、慢性胃炎以及功能性消化不良等等。

另外，可尋找與延胡索同科的其他植物有效成分。

如果用Corydalis 作用關鍵詞在亞馬遜上進行檢索，您一定會驚喜的發現延胡索眾多的止痛產品。

3

推拿鎮痛的臨床價值待推廣

推拿手法能使局部毛細血管擴張，加速血液循環，增加組織供氧量，促進代謝廢物如氮、二氧化碳等排泄，同時提高血液中的類嗎啡樣物質，使肌群從緊張、痙攣狀態得以緩解。推拿不僅可以消除疼痛，也可通過干預疼痛的發生產生作用。

相對針灸而言，推拿在國外的推廣還不夠（亞洲地區除外），所以需要提高推拿從業人員自身素質；提高臨床水平，促進推拿學術的國際交流和發展，從而充分展示推拿醫學的臨床價值。

作者：雲慶

編輯：Holly

*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。

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