想獲獎要長壽 讓生物學家全情投入的那些大熱諾獎級成果

北京時間10月2日下午5點30分，2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，3位美國科學家傑弗里.霍爾（Jeffrey C. Hall）, 邁克爾.羅斯巴什(Michael Rosbash)和邁克爾.楊(Michael W. Young)獲獎。獲獎理由是「發現了調控晝夜節律的分子機制」，就是表彰三人對於生物鐘機制的研究，他們的發現成功解釋了植物、動物和人類是如何適應自身的生物節律並與地球的轉動保持同步。3人將均分900萬瑞典克朗獎金。

在今年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉之後，包括美女教授顏寧都高呼意外，因為該研究「是毫無爭議的一個獎，以至於都忘了還沒得」。

的確，在今年的諾貝爾生理學或醫學獎揭曉之前，此項研究並不屬於奪獎大熱，以至於第一時間，科研編輯們都在重新編寫獲獎稿件。

到目前為止，幾乎所有獲得諾貝爾生理學醫學獎的研究，從發現理論到變成一個較為成熟的研究領域，都跨越了20到30年。包括今年的獲獎成果，也是從上世紀90年代初開始的。2012年的誘導性多能幹細胞（ips細胞）屬於為數不多的例外，從2006年第一篇論文發表到摘取桂冠，僅僅花費了6年時間。

作為科學界一年一度的狂歡，預測獲得該獎項的研究和獲獎者是不少科研工作者的樂趣之一。其實在各個版本的諾獎預測中，預測誰通過什麼研究有可能問鼎並不難，但具體到在哪一年奪下桂冠，是獨佔鰲頭還是分享獎金才是真的有難度。

隨著科技的不斷進步，諾獎級別的研究不斷增加，熱門人選早已排起長隊，所以，想要獲獎還需要科學家們足夠長壽啊。

那麼，接下來我們就為大家簡單盤點一下近些年生物學界諾獎級別的成果。這些研究與發現在當下科研圈裡都擁有足夠的熱度，無數科學家投身其中。

這些看似高深到與日常生活絲毫不沾邊的科學研究，的確很難用一兩句話解釋清楚，但它們在未來不僅僅有可能問鼎全球最高的科研榮譽，同時也是人類對於未知世界的不斷探尋與深入理解。

1. 大熱的基因編輯技術CRISPR

今年幾乎所有的奪獎預測里都有基因編輯技術CRISPR，但最終與2017年諾獎擦肩也並不會讓大家感到意外。

在2012年和2013年，CRISPR是科學雜誌年度突破的第二名，並且在2015年，它成為該獎項的贏家。

同時，CRISPR在2014年和2016年被麻省理工科技評論評為10項突破技術之一。太過於年輕的CRISPR，大概還沒有排到諾貝爾獎的號碼牌。

基因編輯技術是指對DNA核苷酸序列進行刪除和插入等操作，CRISPR/Cas9是該編輯系統之一，也是目前發展研究進行的最深入的技術。CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內切酶」、「類轉錄激活因子效應物核酸酶」之後出現的第三代「基因組定點編輯技術」。憑藉著成本低廉，操作方便，效率高等優點，CRISPR/Cas9系統迅速風靡全球的實驗室，成為了生物科研者的有力幫手並有望成為未來疾病基因治療的有效選擇之一。

CRISPR是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats的縮寫，是大多數細菌及古細菌中的一種獲得性免疫方式，類似我們人類的獲得性免疫系統。當細菌受到被噬菌體感染和殺死的危險的威脅時，細菌CRISPR系統會分解入侵的DNA（即噬菌體DNA），並將具有特定鹼基序列的片段（原間隔序列）摻入細菌本身的基因組中。

細菌在與其天敵——噬菌體的長期鬥爭中，不斷收集和存儲每種類型的噬菌體病毒特異性DNA鹼基序列。當已經記錄的病毒再次入侵細菌時，通過從病毒庫DNA複製的拷貝（RNA）與入侵病毒的DNA相匹配即可快速發現病毒。之後由該RNA引導的酶Cas蛋白切斷病毒DNA，使病毒失去複製繁衍的能力，以此來抵禦外界病毒入侵。

太長不想看之好萊塢大片版本：

當細菌們遇到病毒入侵的時候，它們的體內會被注入病毒的DNA。因此，一旦被入侵，細菌就會想盡辦法消滅敵人。這時候，細菌們會像好萊塢大片電影里的特工一樣，快速地在自己的資料庫中識別出通緝犯特徵——也就是病毒DNA，並把這個通緝犯的信息輸入到一個導航系統（RNA）里；同時，細菌還會派出一位殺手：一個胖胖的名叫Cas9的蛋白質，讓它在第一時間帶著導航去抓通緝犯，並把通緝犯也就是病毒DNA，無情地一刀剪斷。這樣，細菌的小命就保住了。

以上，就是CRISPR／Cas9系統在自然界的工作原理。

科學家們發現了自然界中這一自古存在的獨特系統，並將其作為工具來對物種的基因進行編輯。RNA好比一位資深老司機，安全行車不跑偏，Cas9蛋白這位行走江湖多年的冷血殺手，一旦被老司機送達指定位置，就不會讓編輯目標逃脫它的魔剪。

如今，基因編輯已經在短短數年間從尖端實驗室走入了中學課堂，難怪CRISPR／Cas9出現後，學術界要給予其「上帝的剪刀」這樣意味深長的雅號。

2. 癌症免疫治療新星，錢途一片大好的PD-1

同樣年輕的PD-1，是筆者最看好的生物醫藥未來的科研方向之一，與CRISPR系統不同之處在於，它已經進入癌症的臨床治療。

就在不久前，創新葯「重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液」獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，開展用於實體瘤的臨床試驗。截止目前，全球僅有兩款PD-1 單抗獲批上市，分別是BMS 的Opdivo（2014 年獲批）和默沙東的Keytruda（2014 年獲批）。2016 年，Opdivo 實現收入37.74 億美元、Keytruda 實現收入14.02 億美元。

那麼，錢途一片大好的PD-1到底是什麼呢？

PD-1全名叫做程序性細胞死亡蛋白-1，是一種重要的免疫抑制分子。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。

正常情況下，PD-1存在於人體的殺傷性T細胞表面，PD-L1則位於正常組織細胞表面，兩者關係如同鎖孔與鑰匙，相互扣成一環。當PD-1和PD-L1呈嵌合狀態時，T細胞功能被封閉，作用得不到發揮。這樣組織細胞能免受殺傷性T細胞攻擊、受到保護。

但不幸的是，腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1後，可以傳導抑制行信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。

到目前為止，抗PD-1單抗藥品已經獲批用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、經典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、腎細胞癌、或少數實體瘤比如肝癌和胃癌。

3. 微量級的奪獎熱點-micro RNA （miRNA）

1993年生物學家報告了第一例miRNA，line4並發表在了細胞期刊上，最初被認為是線蟲所獨有而未能引起廣泛關注。隨後其它科研團隊在自然雜誌上報告了第2個miRNA，let7，由於它在數個不同的動物中有同源RNA，因此逐漸引起關注。

miRNA是在真核生物中發現的一類內源性的具有調控功能的非編碼RNA，其大小長約20-25個核苷酸。成熟的miRNAs是由較長的初級轉錄物經過一系列核酸酶的剪切加工而產生的，隨後組裝進RNA誘導的沉默複合體，通過鹼基互補配對的方式識別靶mRNA，並根據互補程度的不同指導沉默複合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯。

研究表明miRNA參與細胞內各種各樣的調節途徑，包括發育、病毒防禦、造血過程、器官形成、細胞增殖和凋亡、脂肪代謝等等。最近的研究同時發現，miRNA表達與多種癌症相關，這些miRNAs所起的作用類似於抑癌基因和癌基因的功能。

4. 經典中的經典之PI3K信號通路

PI3K是英文phosphatidylinositol-3-kinase（磷脂醯肌醇-3-激酶）的縮寫。

PI13K通路已經被證明了與糖尿病的發展有關，同時它也是一種經典的癌細胞驅動因子，連接著生長因子信號和下游的很多信號通路，比如細胞增殖、細胞代謝和細胞存活等。幾乎在人類的每一種癌細胞中，許多研究發現在多種類型的人類癌症中都存在PI3K異常，因此PI3K可以作為一個經典的抗癌藥物的關鍵靶點。

目前，針對PI3K的幾種抑製劑已經被陸續開發出來並且有些已經通過了臨床測試。但以現階段的結果匯總來看，PI3K抑製劑藥物在臨床應用方面效果並不理想，對於提高癌症病人生存率並無顯著效果。

最近，來自美國wistar研究所的科學家們進行了一項新的研究，他們發現單獨使用PI3K抑製劑進行癌症治療可能會促進腫瘤細胞的侵襲性以及向其他器官的擴散，進而導致病人病情惡化。近日，該項研究的相關研究成果發表在國際學術期刊PNAS上。

5. 免疫治療的下一個矚目對象——調節性T細胞

調節性T細胞（Treg）是一群具有負調節機體免疫反應的淋巴細胞，通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過渡損傷機體的重要作用，但也參與腫瘤細胞逃避機體免疫監視和慢性感染。

最早也曾被命名為抑制T細胞，因缺乏明確的表面標誌，研究長期處於尷尬和停頓的境地。調節性T細胞最重要的分子標記是一種轉錄因子Foxp3，在所有調節性T細胞中均可發現有多量表現。

在控制免疫耐受和免疫響應方面的關鍵作用使得調節性T細胞成為了多種疾病的潛在治療靶點，包括自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和癌症。

6. 一眼過去看不懂講什麼的表觀遺傳學

表觀遺傳學是生命科學的熱門領域之一，每年科研工作者貢獻無數篇探討各種疾病與之相關的論文，如果表現遺傳學最終獲獎，由哪幾位科學家來分享獎金定會讓評審們十分頭疼。

我們都知道生物的外在性狀是由其DNA序列所決定的。然而，表觀遺傳學的研究結果發現，生物的遺傳性狀還可以被DNA序列以外的因素決定，即便具有相同的DNA序列，性狀的表觀差異仍然可能存在並向後代遺傳。

表觀遺傳的現象很多，目前已知的有DNA甲基化，基因組印記，母體效應，基因沉默，核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯等。

上述這六個熱點，無論是最基礎研究的PI3K信號通路，表觀遺傳學又或者是偏向於應用的基因編輯技術CRISPR以及micro RNA，還是未來個人化治療的新角色PD-1和調節性T細胞，都是未來某一天非常有可能出現在諾貝爾獎獲獎名單上的。

後記：

在寫這篇文章時，筆者選取了很多當今生物科研界的熱門研究，並最後選擇了這六個熱點，細心的讀者應該有所發現，筆者只列舉出了熱點，但沒有寫出獲獎熱門人選，這是因為每一個科研成果，都是無數科研工作者辛苦的工作所累積出來的。一個成熟的理論，一個諾貝爾獎級別的研究，從無到有需要許許多多論文來一點點論證探討的，這些在舞台背後的科研工作者，最後誰能站到前台，享受鮮花榮譽和掌聲，還是交給神秘的諾貝爾獎評審們來商量思考吧。

出品：科普中國

製作：張璞

監製：中國科學院計算機網路信息中

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本文由科普中國融合創作出品，轉載請註明出處。

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