Rh催化硫葉立德與芳香烴C-H鍵的交叉偶聯反應

知識 10-05

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迄今為止，硫葉立德參與的過渡金屬催化反應較為有限，發展尚不完善。目前比較成熟的方法包括Ir催化α-羰基硫葉立德形成C-N和C-C鍵的反應，該反應可以有效地避免使用安全隱患高的重氮化合物，在藥物後期修飾的大規模合成中具有重要的意義，已應用於呼吸系統疾病的候選治療藥物MK-7246的工業化合成中。此外，α-羰基硫葉立德可經由Ir催化劑的作用得到Ir卡賓，與α,β-不飽和β-氨基酯反應得到取代吡咯化合物。

最近，英國利物浦大學的Christophe A?ssa博士等研究者首次報道了Rh催化α-羰基硫葉立德與芳香烴及雜芳香烴C(sp2)-H鍵的交叉偶聯反應。該反應通過連續的C-H鍵活化、葉立德遷移插入碳-金屬鍵並發生質子解離得到目標偶聯產物，與Ir催化的脫水環化反應結合還可用於合成苯並[c]吖啶，由此開拓了過渡金屬催化硫葉立德與親核性較差的底物發生的反應。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖1. 硫葉立德參與的反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

他們設想通過導向基團引導的金屬活化C-H鍵活化反應可以形成環金屬中間體B，B與α-羰基硫葉立德反應，經由中間體C和D得到中間體E，最終質子解離得到產物。如果以上途徑能夠成功實現，則可以避免Rh催化C-H鍵的官能化反應中使用重氮化合物以及三氮唑、腙等重氮化合物前體，由此消除反應帶來的安全隱患，還可以拓展Rh催化的環化反應以及其他金屬卡賓中間體參與的C-H鍵活化反應的適用範圍。

Christophe A?ssa博士。圖片來源：University of Liverpool

中間體B到E的遷移插入過程之前尚無報道。作者首先嘗試用已知的Rh中間體1與葉立德2a反應，可以良好的收率得到遷移插入的非對映異構體產物3和4。兩種中間體在快速柱層析的過程中會發生互相轉化，其比例在2.8:1到5:1之間。3和4在室溫條件下較為穩定，並通過X射線單晶衍射確定了環Rh中間體結構。隨後他們發現，1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）可以促進環Rh中間體3和4的原位質子解離，得到最終產物並完成催化劑循環。反應中使用1.7當量的2b可以接近化學計量的收率得到6b，使用2.0當量位阻較大的2a作為底物也可以77%的收率得到產物6a。其他催化劑，如[(Cp*IrCl2)]2、[(Cp*IrI2)]2、[Cp*Ir(CO)I2]、[Ru(p-cymene)Cl2]2等無法催化反應進行。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最優條件之後，他們對底物的普適性進行了考察。首先對於硫葉立德底物，不同芳香酮葉立德參與反應都具有良好的收率，其中苯環電子云密度高的底物反應更為理想（6c-6f）；噻吩、呋喃等芳香雜環修飾的底物也具有很好的底物適用性（6g-6h）；環丙烷、Boc保護的哌啶、金剛烷等官能團也可以很好地兼容（6i-6k）。對於含有吡啶導向基的底物，芳香酮對位含有取代基時，反應的收率有所下降（6l-6m）；吲哚、吡咯、呋喃、吡啶酮等芳香雜環修飾的底物參與反應也能夠得到中等以上的收率（6n-6r）。而將吡啶導向基換為吡唑、嘧啶、甲基肟等官能團時，反應也能夠得到中等到良好的收率（6s-6w）。需要特別指出的是，2w使用8 mol%的[Cp*Rh(MeCN)3][SbF6]2作為催化劑時，可以90%的收率得到6w。

圖3. 底物普適性的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，他們以底物17為例對硫葉立德的取代基效應進行研究，體系加熱至90 ℃反應48 h，僅得到50%的中等NMR收率，作者分析可能是因為位阻效應導致反應的產率降低。

圖4. 硫葉立德取代基效應的研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者還對產物進行了衍生化，得到一系列有應用價值的雜環類化合物。底物19與2b反應可以進一步環化得到N-甲氧基取代的內醯胺。產物6u的嘧啶取代基在鹼性條件下可以消除得到21。含有喹啉導向基團的產物22也可以通過Ir催化的環化芳構化反應得到苯並[c]吖啶化合物。

圖5. 產物的衍生化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

最後，他們對反應機理進行了研究，通過設計同位素氘代實驗，以5作為底物，使用1,2-二氯苯與(CF3)2CHOD以1:1混合作為溶劑，可以得到底物C(sp2)-H鍵發生氘代的產物[Dn]5以及通過烯醇-酮互變異構作用得到的氘代產物[Dn]6b；作者通過進一步的研究發現，C-H鍵的斷裂不僅是可逆的，其速率也快於總反應的速率。他們繼續設計了動力學同位素效應實驗，反應使用底物5時kH/kD= 2.6；而使用已發生C-H鍵活化的Rh絡合物3時kH/kD= 1.9。此外，5與3的HFIP溶液混合可分別以83%和70%的收率得到6a與1。以上的實驗結果與作者提出的反應機理都能夠很好地吻合，其中質子解離為決速步驟。

圖6. 機理驗證實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小結——

Christophe A?ssa教授首次報道了Rh催化硫葉立德與芳香烴及雜芳香烴C-H鍵的交叉偶聯反應，該反應具有良好的底物適用性，有效避免了Rh卡賓參與的反應中需要使用重氮化合物所帶來的安全隱患。他們還通過設計同位素實驗和控制實驗，驗證了環Rh中間體與硫葉立德遷移插入的反應機理，由此大大拓展了硫葉立德參與的過渡金屬催化反應。

Cross-Coupling of a-Carbonyl Sulfoxonium Ylides with C-H Bonds

Angew. Chem. Int. Ed.,2017, DOI: 10.1002/anie.201706804

導師介紹

Christophe A?ssa

http://www.x-mol.com/university/faculty/39318

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