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2017年諾貝爾醫學生理學獎:身體內的「嘀嗒」聲

國慶期間,很多人放飛自我,上網、打遊戲、追劇、聚餐、大牌、唱K,半夜才睡,日上三竿才起。還有些人,出國旅遊時差剛剛倒過來便又回國了。等到假期結束,一個個得了節後綜合征,無精打采、萎靡不振。

這是因為快樂的長假生活打亂了你的生物鐘,工作時間表要求我們上班,但是身體卻不想。人們在工作日早晨六點起床,節假日九、十點鐘甚至更晚才起床,身體需要付出的代價和跨三、四個時區旅行一樣。你需要一段時間把它調整回來,適應有規律的工作生活。

今年的諾貝爾生理學或醫學獎獲獎領域就和生物鐘有關,3位美國遺傳學家,傑弗理·霍爾(Jeffrey C Hall)、邁克爾·羅斯巴希(Michael Rosbash)、邁克爾·楊(Michael W Young)得獎,因為他們發現了晝夜節律的分子機制。所謂晝夜節律,也就是平常所說的生物鐘。

我們知道,包括人類在內的很多有機生命都擁有一種特殊的內部時鐘,這種時鐘能夠幫助他們預料並且適應每天的節律,但這種特殊的內部時鐘既無齒輪,也無指針,它究竟是什麼?又是怎樣工作的呢?

獲獎者分離出一種控制正常生物節律的特殊基因period,該基因能編碼一種蛋白質PER,夜晚時該蛋白在細胞中集聚,到了白天開始降解。隨後獲獎者發現了額外的蛋白質組分,揭示了細胞內自我維持的時鐘機制,對生物鐘研究做出了重要突破。

period基因的反饋調節簡化圖示

生物鐘是一門古老的學科。1792年夏天的一個傍晚,法國天文學家讓·雅克·德奧圖·德梅朗發現含羞草已經「睡覺」了,它的葉子合上了,而白天時它的葉子是張開的。他好奇如果含羞草持續處於黑暗環境中會產生什麼變化,之後他發現,儘管沒有日光照射,含羞草的葉子每天仍然保持其正常的規律性變化。顯然植物能夠「知道」太陽的位置,知道什麼時候是白天,什麼時候是黑夜。德梅朗是發現晝節律的第一人,他的報告出現在一篇重要的科學論文中,只有350個單詞,組成7個很長的句子。

後來,其他科學家發現不只植物,動物和人類也有生物鐘幫助自身生理狀態適應環境的日常變化。地球每24小時繞地軸自轉一周,或沐浴於陽光中,或湮沒於黑暗裡。對生物體而言,「吃喝拉撒睡」皆有定時,隨著地球日夜更替的節拍發生適時地演變。

上世紀七十年代,科學家找到了哺乳動物生物鐘的位置所在。動物眼睛後面的小丘腦有兩個很小的區域,現在被稱為視交叉上核,這個區域的神經元連接視網膜,負責對光明和黑暗的周期性反應,讓肌體隨著白天和夜晚的時間活動或休息。視交叉上核只有四分之一顆米粒大小,由大約20000個神經細胞組成,這兩個區域向大腦和身體發出信號,控制激素釋放、調節體溫和食慾。

華中科技大學對生物鐘進行研究的張珞穎教授說:「此次得獎內容研究的是生物鐘的核心機制:鍾是什麼,有哪些成員。除此之外關於生物鐘的研究還有很多,比如哪些因素可以調控生物鐘,生物鐘是如何調控生物的行為和生理過程的;幾乎每個細胞都有一套生物鐘,不同的組織和細胞是如何協同來調控行為和生理過程的。」

張珞穎的研究主要針對生物鐘是如何調控生物的行為和生理過程的,有一部分關於生物鐘對情緒的影響。她在美國做博士後的時候,實驗室發現一個奇怪的家族,他們每天晚上七八點就睡覺,凌晨三四點起床,生物鐘顯著提前,被稱為家族性睡眠相位提前綜合征。這個家族還患有季節性情感障礙,每年的12~2月抑鬱症發病率最高,到了第二年5月疾病會自發好轉。醫生認為冬季抑鬱可能是由於冬季日照較短導致的,通過每天給患者清晨半個到一個小時的光照可以緩解抑鬱症,而傍晚光照是沒有效果的。研究人員懷疑發病和生物鐘有關,結果發現此家族攜帶Per3基因突變。Period(per)基因家族是生物鐘調節基因的主要成員,哺乳動物有Per1、Per2、Per3三個基因。

他們對攜帶Per3基因突變的轉基因小鼠進行研究,發現攜帶了這個突變的小鼠晝夜節律改變,出現抑鬱行為,可以用來研究生物鐘和情緒之間的關係。「研究人員用幸福指數來衡量情緒指數,發現情緒的晝夜節律和人體體溫的節律類似,傍晚時達到最高點,凌晨時達到最低點。」張珞穎說。但是目前,生物鐘是如何調節情緒的還不清楚。

生物鐘的出現給生物的生存帶來了巨大的優勢,其中最經典的一個是藍藻實驗。科學家用一種叫做藍藻的單細胞生物進行研究,正常藍藻的生物節律是24小時,基因突變的藍藻生物節律可以縮短也可以延長,比如22小時或者26小時。這些基因突變的藍藻和正常藍藻等比例混合培養,處於12小時光照,12小時黑暗的條件下,之後發現突變藍藻基本消失了。

如果把他們放在11小時光照,11小時黑暗的情況下,生物鐘是22小時的突變藍藻生長較快;在13小時光照和13小時黑暗的情況下,26小時生物鐘的藍藻生長較快。無法適應光照更替環境的藍藻,生存競爭力顯著降低了。

也有人做過動物實驗。正常的松鼠夜間視力不好,一般白天出來活動。研究人員把松鼠體內調節生物鐘的視交叉上核破壞掉之後,松鼠的生物鐘消失了,白天晚上都會出來活動。把這樣的松鼠放歸自然界,一個月後,它們被天敵捕食的數量遠遠超過正常松鼠。

長期研究生物鐘的中山大學生命科學學院郭金虎教授說,在正常的自然界,對於多數動物來說,如果沒有或者不按照生物鐘規律活動,根本無法生存。比如美洲的黑脈金斑蝶,生物鐘對長途遷徙的方向定位具有重要意義。如果破壞了生物鐘,它們將無法正確判斷遷飛的方向。

對於人類而言,生物鐘紊亂也會引發很多問題,最常見的就是倒時差。得過時差綜合征的人們充分理解若想使生物鐘與頭腦達成一致該有多痛苦。時差綜合征的一個癥狀是儘管非常疲憊,但晚上還是會失眠,此外還會導致注意力減退、協調能力變差、認知能力降低、情緒波動、胃口變差等問題。研究發現,生物鐘失調甚至會導致生殖周期紊亂,以及多種生殖系統相關的疾病,在跨時區飛行的女乘務員中超過30%的人出現月經失調。

地球上所有的生物,包括飛機發明以前的人,根本沒有倒時差的問題,也就沒有進化出快速和大幅度校表的機制。由於多數生物的生物鐘與地球的24小時節律相差無幾,每天也就調整十幾分鐘左右。「這就像以前的手錶走的不太准,每天晚上對著收音機對對錶,並不妨礙使用。」郭金虎說。

現代生活方式很少能與我們的生物鐘保持一致。電燈給我們帶來了「永遠的光明」,也給生物鐘造成了明顯的影響。

在如今社會中,對人體生物鐘產生最嚴重負面影響的工作就是倒班工作。持續幾十年的流行病學研究表明,從事倒班工作的人比從事傳統工作的人患病的幾率更高,其他負面影響還包括睡眠障礙、抑鬱、心臟病、消化系統疾病、糖尿病以及其他代謝類疾病。數據顯示,在倒班工人中,乳腺癌的發生率高達36%~60%,夜間過度照明可抑制褪黑素的分泌,這可能是引起腫瘤高發病率的原因。

目前,研究人員試圖利用生物鐘來做一些事情,比如瞄準生物鐘開發藥物。拿肺來說,肺在夜間活性降低,哮喘病在夜間更易發作。幾年前,愛爾蘭一家製藥公司研製了一種能緩解哮喘癥狀的類固醇藥物,強的鬆緩釋配方,可以在夜間釋放藥效。還有研究表明,如果人們在睡覺前服用降壓藥纈沙坦,比醒來時服用效果提高60%,還能降低糖尿病的發病風險。所以有研究者認為,夜間給葯是促進大眾健康經濟有效的方式。

張珞穎說,時間是影響藥物效率的一個重要但卻被低估的因素,目前有一個新興的領域叫做「時間治療學」。我們的細胞中存在著一種時鐘,調控著藥物的新陳代謝,因此一些藥物適合在夜間給葯,一些適合在白天給葯。時間療法遵循患者的生理節律,從而減弱了治療的毒性,並提高了患者的生活質量。

時間治療學已經被用於癌症治療領域。一旦細胞癌變,癌細胞的生物鐘要麼晝夜顛倒,要麼完全紊亂。科學家們在一項針對老鼠的實驗中發現,清晨接受癌症藥物治療的老鼠,沒有下午接受治療的老鼠存活率高。在針對人類的研究中也發現,許多治療癌症的常用藥物隨著給葯時間的不同以及患者生物鐘的不同,藥效也不一樣。在合適的時間服藥,藥物對腫瘤的殺傷力會大一些,而對身體的傷害會小一些。

或許,我們可以更加關注身體的「滴答」聲,幫助自己活得更健康、更長壽。

郭金虎特別提醒,關注生物鐘請注意不要被某些偽科學騙了。有一種很流行的三曲線「理論」,號稱也是研究人體生物鐘的。該理論稱,人一出生,智力體力和情緒就存在固定不變的周期,體力周期為23天,情緒周期為28天,智力周期為33天。這種三曲線「理論」可以預測一個人任意時間的狀態,包括是否適合考試,是否會生病,是否會碰到災難等等。在美國,電腦剛發明的時候,一個重要用途就是通過三曲線「理論」來算命。該理論還「成功」預測了電影《亂世佳人》中男主人公克拉克·蓋博以及美國總統肯尼迪的死亡。

「這種三曲線『理論』是徹頭徹尾的偽科學,一是人體的生理,心理和行為確實受生物鐘調節,但並不是這三個臆造出來的周期;二是三曲線『理論』認為三個曲線周期永遠不變,而且每個人都是一樣的,這非常荒謬。真正的生物節律都是會受到環境和自身影響的,並且不同人之間也存在差異。如果節律不可變,那麼我們去美國,豈不是永遠也倒不過來時差?」郭金虎說。

「真正的生物鐘研究在去過的一個世紀里取得了長足進展,但並不具備給每個人精確算命的能力。科學與歷史一樣,不能成為任人打扮的小姑娘。」郭金虎說。

(圖片來自網路)


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