自身免疫疾病患者生育有「後悔葯」？談談「凍卵」那些事

作者：卓正醫療風濕免疫科余金泉醫生

卓正醫療婦產科楊春醫生

來源：余金泉醫學科普公眾號

徐靜蕾讓「凍卵」話題成為熱點

2015年媒體報道了一位新加坡的患癌女性，通過凍存卵巢組織，在腫瘤康復後移植卵巢組織並成功受孕，於2015年5月順利生下亞洲首個通過移植卵巢組織受孕的嬰兒。這條新聞並沒有引起輿論的廣泛關注，但卻是生殖醫學的一次不小的進步。

影視明星徐靜蕾赴美冷凍卵子，並稱其為「世界上唯一的後悔葯」。我個人非常欣賞她不以結婚生子為目的、獨立思考婚姻價值的態度，而且，在現實生活中，有很多女性和徐靜蕾類似，雖然年齡逐漸變大，卻還沒有決定是否懷孕或還沒有找到自己的Mr Right，也有一些女性由於身體疾病的原因不得不面對卵巢功能衰退的風險，對於她們而言，「凍卵」這一「後悔葯」又是否可行？——今天，我們就來談談「凍卵」的那些事。

什麼是「凍卵」技術

我們通常說的「凍卵」技術中，女性生育功能的保存主要是通過「凍存」技術，把細胞保存在-196度的液氮中，使細胞停止生物代謝，狀態停留在凍存的那一刻。

「凍卵」作為腫瘤患者治療前生育功能保留措施

「凍卵」技術應用最多的領域之一是惡性腫瘤。目前越來越高大上的治療手段得以幫助惡性腫瘤患者延長生命，許多年輕育齡期甚至小孩可以通過有效的抗腫瘤治療獲得較長的生存期，這也就對癌症患者的生育需求提出了新的要求。但是生殖細胞往往對放化療等手段非常敏感，容易在腫瘤治療過程中出現不可逆的損傷。例如，環磷醯胺和甲苄肼類化療藥物，可以導致20~85%卵巢功能早衰，而5~10Gy量的輻射就可以導致卵巢功能的衰竭。因此，已經診斷為惡性腫瘤但又沒有完成生育功能的女性，在進行放化療之前，需要考慮並和醫生討論關於保留生育細胞的問題。

「凍卵」技術在惡性腫瘤患者治療前的應用已日漸被人們所接受和認可，2017年新鮮出爐了好幾個歐洲的研究都進一步深入的探討了這一點。

需要保護生育功能的又何止惡性腫瘤？

作為以幫助自身免疫疾病患者像健康人一樣生兒育女的醫生，我們關注的當然不是惡性腫瘤。可是，需要保護生育能力的又何止是惡性腫瘤呢？已有不少研究表明，自身免疫疾病患者發生卵巢早衰的風險高於正常對照組。

《Lupus》（狼瘡）期刊上，一系列研究都已經告訴我們，年輕女性系統性紅斑狼瘡（SLE）患者發生卵巢早衰風險遠高於健康對照人群。

更早年（1979年）的研究其實都已經報道了另一自身免疫疾病乾燥綜合征（SS）對女性卵巢早衰的影響。

引起自身免疫疾病患者卵巢早衰的原因不僅是藥物

自身免疫疾病患者為什麼相比健康對照組卵巢早衰發病率升高？其中一個眾所周知的原因是治療藥物的應用。自身免疫疾病患者治療原發病需要應用到激素、抗風濕慢作用藥、免疫抑製劑等，很多剛得病的患者都會覺得，這些葯聽著都害怕。有研究提示，環磷醯胺（CTX）累積用量超過10g是引起SLE患者卵巢早衰的獨立相關因素（Lupus. 2016 Jun;25(7):675-83.）。而很多中國的SLE、類風濕關節炎（RA）等自身免疫疾病患者，治療過程中還曾引用過雷公藤製劑，雷公藤製劑對卵巢的「摧毀」作用，也是令人恐懼的。CTX和雷公藤是目前公認且已證實，有明確卵巢毒性的藥物。而其他免疫抑製劑雖然並沒有太多研究證實有卵巢毒性，但實際上有沒有卵巢毒性也不得而知。

研究提示，CTX可使SLE患者卵巢早衰的發生率升高約12%。但是，數據提示，SLE患者卵巢早衰的發生率最高可達54%。除了藥物因素要，近年來，風濕免疫科醫生也越來越重視疾病損傷的因素。

不論是SLE、SS、RA還是系統性血管炎，都是系統性自身免疫疾病，其可引起系統性損害而導致心、肝、肺、腎多臟器的損傷，這種自身免疫過度活躍對臟器的損傷是廣泛的，我們稱之為疾病損傷因素，卵巢作為人體臟器之一自然也沒法獨善其身。2017年8月份《Clin Rheumatol》期刊上新鮮出爐的一篇文章(Clin Rheumatol. 2017 Aug 22.)則提示，年齡和疾病損傷是SLE患者卵巢功能下降（AMH水平下降）的主要原因。

「凍卵」技術是否可應用於自身免疫疾病患者？

基於以上分析，不論是治療藥物的應用還是疾病損傷因素本身，都可以引起自身免疫疾病患者卵巢的損傷，生育功能的下降。所以，我們認為，自身免疫疾病患者也是需要考慮保留生育能力的群體。惡性腫瘤患者隨著生存期的延長，尚且已經開始考慮生育能力的保留了，我們的自身免疫疾病患者，生存期遠高於惡性腫瘤患者——實際上大多數自身免疫疾病患者生存期與健康人群無異，為什麼生育能力的保留卻沒有引起充分的關注？這是一個值得引起每一位風濕免疫科醫生深思的問題。自身免疫疾病患者，接受治療前，是否也可以採取「凍卵」技術作為生育功能保留措施？目前，可以說這一塊領域在循證醫學上是缺失的——正因為研究的空白，反而值得我們去考慮。

不過有部分自身免疫疾病如SLE，「凍卵」技術中剌激卵巢的過程可能會誘發病情活動，所以應在病情穩定時再考慮該項技術——我們的經驗，很多SLE患者其實在正規積極治療下病情多能較快穩定，此時卵巢損傷尚未造成，選擇此階段進行生育能力保護措施也為時未晚。

「凍卵」需要了解的

如果你考慮儲存卵子，你需了解刺激卵巢和抽取卵子的過程、風險和費用。另外也要注意以下各項：

1、冷凍的卵子在融解後必須用於體外受精／胚胎移植治療（IVF），俗稱試管嬰兒的方式受孕。

2、融解後的卵子必須以細胞漿內單精子注射（ICSI）將一條精子直接注射人一個卵子來幫助受精。在《新英倫醫學期刊》2012年發布的一項研究報告中指出，ICSI受孕的嬰兒在出生時檢驗出先天性異常的機會是自然受孕的1.77倍。在香港出生的嬰兒中，先天性異常的機會為2.9%。以此推算，藉ICSI成孕的嬰兒，其先天性異常的機會約為5.1%。這些嬰兒中，大約1%-1.5%出現性別染色體異常，而自然受孕嬰兒則大約有0.5%有此問題。

3、根據《人類生殖科技條例》（第561條），當使用冷凍於試管嬰兒治療時，你必須己婚及不育，否則冷凍的卵子不能使用。

4、儲存的卵子不一定能令你成功懷孕。

5、卵子只可最長儲存10年。

剌激卵巢的過程

你需要打針刺激卵巢，使多個卵泡發育成熟（每個卵泡內含有一顆卵子）。醫生也會給你另一種打針藥物來防止卵子過早排出。

在治療周期月經的第2日或第3日，你需要見醫生及檢查。這天，你需要抽血檢驗女性激素水平。醫生會替你進行陰道超聲波檢查。如果卵巢沒有大的卵泡發育，就可以開始注射人絕經期促性腺激素（HMG）或促卵泡成熟激素（FSH）刺激卵巢。你可以自行注射或往診所接受注射。

為了防止卵巢過度剌激，以及決定抽取卵子的日期，醫生需要監測卵巢對針葯的反應。第一次超聲檢查會在打針4-5日後進行；醫生會根據掃描的結果以安排之後的檢查。整個剌激卵巢的過程約為8-10天，其間需要大約2-4次超聲波掃描，以確定抽取卵子的日期。有需要時可能要抽血檢查激素水平。

當最大的卵泡直徑≥18毫米，就可以誘導卵子成熟。醫生會指示你在晚上注射破卵針。你可以自行注射或在診所接受注射。注射破卵針當天會抽血檢查性激素水平。

抽取卵子的過程

經陰道超聲波陰道取卵

注射破卵針後大約36小時，醫生會在超聲波掃描引導下抽取卵子。

取卵手術通常在手術室里進行。如手術採取局部麻醉，醫生會在抽取卵子前，在宮頸旁註射局部麻醉藥，以減少在取卵過程中所產生的痛楚。假如取卵手術需要在靜脈全身麻醉下進行，麻醉醫生會在手背給你注射止痛藥和鎮靜葯。整個取卵程序大約需時30-45分鐘。手術完畢後，你會在病房休息兩小時。如果你的血壓和心跳一切正常，可在親友陪伴下離開。

可能的併發症

剌激卵巢和抽取卵子的操作相當安全，甚少出現併發症。可能出現的併發症包括：

1、卵巢過度剌激症（OHSS）：是指卵巢受排卵藥物剌激，因反應過烈而出現併發症。病人會有噁心及腹脹等癥狀，情況嚴重者可導致脫水、電解質紊亂、大量液體積聚在腹腔和胸腔、損害腎功能甚至死亡。重度OHSS並不常見（＜1%），一般發生在雌激素水平高和／或卵子數目多的病人身上。這些癥狀通常都會出現在排卵後的數天，月經來潮後病徵便會減退。

2、罕見的併發症包括：卵巢扭轉引致卵巢壞死而需要切除卵巢。

3、取卵程序所引起的併發症，包括麻醉的風險、出血、令腹腔內其他器官受創而需進行腹腔鏡或剖腹手術、盆腔炎等。

4、目前尚沒有充分的科學證據去肯定接受卵巢剌激藥物會導致癌症、卵巢功能提早衰竭或者內分泌失調等風險，有待進一步的數據去證實。

最後，需要提出的是，不同國家及地區關於卵子儲存的管理政策不同，詳情請諮詢醫生。

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