清華生院院長：冷凍電鏡獲獎並不意味著該技術已經成熟
北京時間10月4日下午5點45分，諾貝爾基金會將2017年「諾貝爾化學獎」授予了對冷凍電鏡技術有著突出貢獻的三位科學家——瑞士洛桑大學生物物理學榮譽教授Jacques Dubochet、哥倫比亞大學教授Joachim Frank以及英國MRC分子生物學實驗室項目主任Richard Henderson。為了更好的讓讀者朋友們了解冷凍電鏡技術獲獎的背後，我們有幸邀請到了長期從事冷凍電鏡結構解析新方法的開發與應用的資深專家、清華大學生命科學學院院長王宏偉教授撰寫了特別評論，以饗讀者。
撰文丨王宏偉（清華大學生命科學學院教授、院長）
2017年諾貝爾化學獎頒給了Jacques Dubochet、Joachim Frank和Richard Henderson，表彰他們在冷凍電鏡解析溶液中生物大分子高解析度結構方法學開發方面做出的開創性貢獻。
冷凍電鏡技術從20年前鮮為人知，10年前被嘲笑為「Blobology」雪人模型，到4年前將TRPV1膜蛋白的結構解析至原子解析度撼動整個結構生物學界，再到如今成為結構生物學家的新寵，近年來的發展速度不可謂不令人驚嘆。
今年獲獎的三位科學家的工作卻不是在過去這幾年才開始的，而全部始於上世紀70年代，並在80年代取得了實質性的進展。其中：Jacques Dubochet課題組基於1974年Robert Glaeser與Kenneth Taylor的「冷凍在低溫下的生物樣品結構更耐受高能電子的輻照損傷」的發現，於1980年發明了一種將生物分子的水溶液速凍至液氮溫度的方法，解決了冷凍電鏡的制樣問題。時至今日，我們仍然應用該方法來製備冷凍電鏡樣品。Joachim Frank課題組於1975年開始，對處於分散狀態的生物大分子複合體電子顯微鏡照片使用基於統計學的數據處理方式進行結構解析，到1985年左右建立了初步的方法學體系，奠定了冷凍電鏡單顆粒三維重構的基本原理。如今90%以上的冷凍電鏡結構都應用單顆粒三維重構技術解析出來。Richard Henderson課題組於1977年第一次解析了菌紫紅質膜蛋白的二維晶體7埃解析度結構，使得人類首次觀察到膜蛋白中的跨膜螺旋。在此後的十幾年時間裡，他們持續在硬體和軟體上改進技術，並於1990年解析了該蛋白的原子解析度結構，成為第一個冷凍電鏡解析的原子解析度結構。
在他們從事各自的研究工作的前20年的時間裡，冷凍電鏡是一個非常小眾的研究領域，全世界從事相關工作的課題組不超過10個。回顧幾名先驅科學家發表的論文，絕大多數發表在非高影響因子的技術方法學期刊上。這個現象是非常值得中國科學家思考的，尤其是對我國現有的科學評價體系和文化的審視。
在上世紀七八十年代，這些科學家的年齡都在30歲出頭，是他們科研生涯中最具創新力的年齡。一方面，我們欽佩他們的勇氣，使得他們敢於從事非常有挑戰性而非主流領域的研究方向；另一方面，我們也應該讚賞他們當時所屬的科研單位（三人分別在EMBL，Wadsworth Center，MRC-LMB）和所在的科研環境，保證了對他們科研的穩定支持，而不是以工作的熱點或論文發表情況做評價標準。對於方法學本身的研究，相對於應用建立起來的方法從事研究，往往面臨著研究風險大、科研周期長、成果發表不顯著等特點。如何鼓勵科研人員從事原創性的方法學研究，是我國科研體制與科技成果評價機制需要切實加強的方面。
每年諾獎宣布的一周里，我國媒體都會提問中國人何時會獲得諾獎，哪些方面的工作可以獲得諾獎。冷凍電鏡的發展歷史表明，科學家在從事科研時候是無法也不應該預測科研方向是否會得諾獎的。
還記得在2010年第一個應用冷凍電鏡單顆粒技術解析的病毒原子解析度結構發表時，領域內的老科學家Robert Glaeser感慨於自己居然能活著看到這樣的技術突破；到2014年冷凍電鏡迅速發展連續解析多個生物大分子複合體高解析度結構時，Jacques Dubochet評論到：「在技術發展史上的躍進式變革居然在CryoEM領域發生了」，德國科學家Werner Kulbrandt稱之為「resolution revolution」（解析度革命）。應該說，今天獲得諾貝爾獎的幾名科學家是幸運的。很多重要科學發現的開創者直至他們去世，也一直未得到大眾或科學界足夠的認可。今年的諾貝爾獎令從事冷凍電鏡的同行們非常振奮，但也略感遺憾，因為諾貝爾獎的規則導致很多做出了卓越貢獻的先驅科學家與榮譽失之交臂。冷凍電鏡領域發展到今天當然不僅僅是這三位科學家的功勞，但是每一名在該領域耕耘努力多年的科學家都為親身參與和經歷了這個領域的崛起而自豪和驕傲。
這次頒發的化學獎較大程度上是對冷凍電鏡單顆粒技術的褒獎，但並不意味著該技術已經非常成熟，更不意味著冷凍電鏡領域的重要工作已經完成。相反，冷凍電鏡方法還遠未成熟，在冷凍樣品製備、生物大分子動態結構解析、細胞內生物大分子結構解析等方面需要非常多的技術與概念的創新，需要持之以恆的鑽研和探索。冷凍電鏡在重要生物學問題中的應用則剛剛開始，必將有很多重要的生物學問題借力於冷凍電鏡得到解答，從而引發新穎的科學發現。 未來中國一方面應該在結構生物學領域有更多的應用前沿技術解答重大科學問題的成果，另一方面也應該有更多冷凍電鏡與結構生物學的原創性新技術與新方法，成為真正的創新型國家。
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