2017年諾貝爾生物醫學獎：熬夜真的會讓你變得又丑又笨

知識 10-06

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2017年諾貝爾生理學和醫學獎頒布了！

獲獎者是三個美國人：

關鍵是獲獎理由：

Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和Michael W. Young 三人的工作窺探了生物鐘的秘密，並解釋了其工作原理。他們的研究成果解釋了植物、動物以及人類是如何適應這種生物節律，並同時與地球的自轉保持同步。

他們獲獎的研究是：

為什麼越來越多的人發現

自己開始變醜變胖變笨了？

而原因也很簡單：熬夜！

這三位科學家深入鑽研了我們的生物鐘

並且闡釋了它內在的原理

闡釋了植物、動物

以及人類如何調節自己的生物節律

使其與地球的旋轉保持同步

同時還列出了當生物節律與地球的旋轉

不同步時，所能造成的影響。

翻譯成人話就是：

「他們解釋了一下

為什麼半夜總有人不睡覺而是修仙

以及修仙所造成的危害。」

可能有人會覺得，熬夜多大點事，自己身體好著呢，只要熬夜之後多休息，再補回來就行了唄，怎麼可能還變醜變笨呢？

如果你這樣想，那你可太天真了…

因為隨著研究的深入，三位科學家發現，晝夜節律的紊亂，與內分泌代謝疾病，例如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂、嚴重的腦部疾病，例如阿爾茨海默病，乃至腫瘤的發生髮展都有關聯。

簡而言之，2017年如此重磅，受全世界關注的諾貝爾醫學獎，其實就在告訴所有人一件很簡單的事：

在正確的時間做正確的事，按時吃飯，到點睡覺，別熬夜了！

到底這個神奇的生物節律是怎麼研究出來的呢？

/01/

人體內有神奇的時鐘基因

說起這三位獲獎者對生物鐘基因的研究，那可要從2003年開始說起了。

當時傑弗理·霍爾教授在美國加州大學舊金山分校神經科學部門進行博士後研究工作，他研究的就是一個奇怪的經常早睡早起的家族。

這個家族成員總在凌晨3、4點起床，晚上6、7點就睡覺。這和大部分人的生活習慣大不相同。可是奇怪的是，他們這種獨特的生活習慣源於家族成員身上的一種名為「PER2」的基因發生了突變，這是一種管睡覺的基因，正是這突變導致他們的早起早睡。

研究人員為了更具體的研究這種睡覺基因，就把這種基因轉到了小白鼠的身上。奇怪的事情發生了，擁有這種基因的小白鼠不僅開始早睡早起，而且吃嘛嘛香。

研究人員發現，小白鼠擁有這種睡覺基因之後，連帶著管吃飯的PER1基因也突變了，而因為吃得更多，還導致了這群小鼠發胖，肥胖問題緊隨而來。

此類基因又稱時鐘基因。在正常情況下，它們會在相同的時間打開和關閉，以保持睡眠和飲食周期的均衡。

但如果其中有基因發生突變，就將打破這一環節，從而使得機體的各種生物鐘不能步調一致。

諾貝爾獎委員會表示：「（獲獎的）傑弗里·霍爾等三人的研究是先驅性的，他們克隆出時鐘基因，讓大家進一步認識到這種神奇的規律現象。」。

/02/

熬夜會打破人體內精妙的時鐘

疾病匍匐而來

有關睡眠的奇妙故事還沒完。獲獎者之一的邁克爾·羅斯巴殊教授，說起了一組罕見病例。近二十年來，各國醫生髮現了一些「睡不著覺的家族」，這些家族的人得了怪病，就是至少三四十年都沒好好睡過。

他逐漸發現，這些罕見病人的大腦下丘腦、杏仁核等區域存在著控制節律的基因突變或紊亂。

「我們已發現一些經典的節律基因，它們很精細地工作著，相互鉗制，此消彼長。它們還通過大腦神經調控著全身的器官，讓大家有節律地工作著，由此也形成精妙的外周節律環，這樣全身其實存在著大量的節律相關基因。

一旦打破，會出現問題，疾病可能匍匐而來。」

邁克爾·羅斯巴殊教授說，2013年，他在一項肥胖研究就發現，通過調節小鼠體內LGR4基因開關，可以影響肥胖的發生。

簡單說，如果在小鼠體內去除這個LGR4基因，小鼠的體重會減輕，各項代謝指標，包括血糖、血脂、血壓等，均明顯好轉。

他們研究進一步發現，LGR4基因其實具有某種節律基因的特徵和功能，它會控制小鼠體內某些代謝功能的延遲或提前。

敲掉一個基因就會出現這個現象，而長期的晝夜顛倒、節律紊亂，就更可能引發一些不可思議的變化。

2017 年的諾貝爾生理學和醫學獎得主Michael Rosbash

另一位獲獎者，邁克爾·楊在2015年的一項研究中發現，由於熬夜缺乏睡眠，神經突觸部分被星形膠質細胞大量吞噬。

這些星形膠質細胞像是微型的吸塵器，當大腦連接變得衰弱和分裂的時候，就會開始清除神經突觸細胞，從而減少了神經遞質，導致大腦神經傳導變慢、反射時間變長。所以熬夜將造成大腦開始吞噬自己。

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同時，慢性睡眠限制（連續五天保持熬夜）將導致小膠質細胞激活的跡象增加。由於小膠質細胞的低水平持續激活可導致嚴重的腦部疾病，例如阿爾茨海默病（老年痴呆症），和其他形式的神經變性都觀察到持續的小膠質細胞激活。

他還發現，調節節律的關鍵基因失效後，會促使腫瘤發生。

此外，不按時吃飯、不按時睡覺，不僅引發肥胖，還會引發糖尿病、高血壓、高血脂等代謝疾病。

因為這三位得主極有創意的發現，晝夜節律學已經發展成為一個涉及面廣且動態發展的學科領域，並且一定會對人類做出巨大貢獻。

/03/

生物鐘研究的現代提示：

在正確的時間做正確的事

到點就該睡覺，到點就要吃飯，這個「到點」，說的就是一種節律。

許多醫生在得知2017年諾貝爾獎的歸屬是人體節律時，他們表示，正是因為生物體這種奇妙節律現象吸引著科研人員前赴後繼地投入這項研究。

始於好奇，終於使命。傑弗里·霍爾等三人，隨著研究的深入逐漸認識到，這是一把認識生命、認識疾病的重要鑰匙。

節律生活，乃至天人合一，道理是古老的，但其具體作用機制乃至影響，正被科學家逐漸認清。

倒時差、熬夜、借咖啡提神……在醫生看來，現代人的很多行為與進化而成的某些節律背道而馳，對健康造成的不利影響正被逐步發現。

傑弗里·霍爾教授說，很多職業需要值班或跨時區旅行，這是對人體本身的晝夜節律，或者說生物鐘的一種挑戰。

「如果人體生物鐘不能很好地與晝夜節律匹配，可能進一步影響機體其他功能，比如免疫和內分泌功能，影響生活質量。

對於生物節律及其基因機制的研究有助於人類更好地了解自身，有望克服晝夜節律對職業能力的限制。」

2017 年的諾貝爾生理學和醫學獎得主傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）

那麼，生物鐘已經亂了，是不是就沒救了？

並不是，人體有奇妙的自我調節功能。

「長途旅行會出現時差，對時差的調整就是人體的一種自我調節，比如在飛機上，會通過調整飲食供應時間來幫助你調節時差——本該是平時睡覺的時間，卻給你來一份正點的正餐。」

傑弗里·霍爾告訴人們，這些例子提示，良好的睡眠習慣或有規律地吃飯，會對人體的生物鐘起一個重新設定的作用。

/04/

直到2017年人類才知道

一個行為可以由基因來控制

生命體適應地球環境的一個重要表現就是，感知並適應地球各種周期的變化，比如晝夜節律（夜伏晝出）、季節變化（冬眠）等。

這種行為幾乎普遍存在於從低等到高等的各種生命體內，細菌、藻類，直到哺乳動物，乃至人類。

「在這一發現之前，人們從未想到過，一個行為可以由基因來控制。」

這三位獲獎者在領獎時說，自從孟德爾發現遺傳規律，大家知道基因可以控制生命體的一些基本特徵，比如種子的大小、眼睛的顏色等，

但一種相當複雜的行為也可以由基因來控制，這還是第一次。

這也是諾貝爾獎第一次頒給晝夜節律的研究領域，儘管生命科學界的同行已經期待了好多年，感到這個領域應該獲獎，因為它涉及到了如此基礎的生命活動，已經成為一項經典研究。

「其實，最應該得這個獎的是美國分子生物學家西摩·本澤，他已在2007年去世。」這三位獲獎者在領獎時說，「我們基本都是本澤的晚輩。」

上世紀七十年代，本澤曾在果蠅身上發現通過基因變異，可以將果蠅的生物鐘調快、調慢，甚至關閉。

雖然這未解釋生物鐘如何運作，但卻踏出了關鍵一步。

在這個基礎上，1984年，三位獲獎者發現並克隆出了這個基因，將其命名為PER，周期基因（period gene）的縮寫。

隨後，他們又發現了一系列相關的生物鐘基因。邁克爾·羅斯巴什解釋，控制生物鐘的基因彷彿構成一個鐘擺，PER是其中的重要一環，而其他生物鐘基因和它一起「搖擺」，來調控生命體的生物節律。

2017 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

/05/

模式生物「果蠅」

摘得的第五個諾貝爾獎

這是果蠅作為模式生物，第五次幫助科學家摘得諾貝爾獎。

由於果蠅的基因組相對簡單，繁殖速度又快，所以在研究很多生命現象時，它都是科學家的有力助手。此前的1933年、1947年、1995年和2011年，科學家四次因研究果蠅而摘得諾獎，今年，生物鐘的研究讓果蠅再次引人矚目。

邁克爾·羅斯巴什介紹，這次的獲獎者幾乎都是果蠅的研究專家。他們發現攜帶PER基因的果蠅突變體中，晝夜活動節律被打亂了，在本應安靜的晚上，卻表現得和白天一樣。

經過多年持續探索，生物節律如今已成為生命科學研究中動物行為方面分子機制最為清楚的領域之一。比如，哺乳動物的PER基因有三個拷貝，這些基因上的那些氨基酸的突變會引起生命體怎樣的行為，都有詳細的研究，

「可以說，生物鐘的研究已經深入到了原子水平。」

生物鐘控制著人類的行為和代謝。控制生命節律的一個核心基因CRY最早在植物中被發現，作為藍光受體發揮功能，後來才發現它也是生物鐘中央振蕩器的關鍵基因，參與眾多生理反應調控。後來還發現它參與感應磁場，在鳥類遷徙中發揮重要功能。

邁克爾·楊教授說，我們對於人體節律的這些發現。正在解決很多實際問題，也在為個性化醫療提供可能。

比如，人體大腦內松果體分泌的褪黑素，可能影響人的晝夜節律，被廣泛用於調節睡眠。

現在，不少手機應用可以記錄人的睡眠、運動情況，並由此推斷每個人的生物鐘，這為某些藥物的給葯時間提供了參考。

同時，在一天中，有些時段癌症細胞生長比較快，那麼抑制癌細胞的藥物在此時使用，效果可能最為明顯。

在植物領域，生命節律的調控還可幫助植物獲得更高的產量。

2017 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主邁克爾·楊（Michael W Young）

附錄：科學院院士饒毅深度分析

獲獎人簡介

傑弗里.霍爾(Jeffrey C. Hall)

傑弗里.霍爾(Jeffrey C. Hall)，美國遺傳學家，1945年出生於美國紐約。1971年在西雅圖華盛頓大學獲得博士學位，1971年至1973年在加州理工學院擔任博士後研究員。1974年，他加入了布蘭迪斯大學任教職。傑弗里.霍爾現已退休。

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），美國遺傳學家，1944年出生於美國堪薩斯城。他於1970年獲得美國劍橋的麻省理工大學博士學位。後在蘇格蘭的愛丁堡大學做了三年博士後研究。1974年以來，在美國沃爾瑟姆的布蘭迪斯大學任職。

邁克爾. 楊（Michael W. Young）

邁克爾. 楊（Michael W. Young），美國遺傳學家，1949年出生於美國的邁阿密。1975年，他在奧斯丁的德克薩斯大學（University of Texas）獲得了博士學位。在1975至1977年間，他在Palo Alto的斯坦福大學擔任博士後研究員。1978年後，他在紐約的洛克菲勒大學（Rockefeller University）任職。

生物的生命活動受內在生物節律調控

運氣和勇氣：孰輕孰重

生物鐘遺傳研究確實有運氣，但也有勇氣。

在看不清前途時默默探索，在一個小領域內長期耕耘；遇困難出差錯恐在所難免，碰運氣獲機遇也時有所得。

粗看似乎運氣重要，細看可見勇氣重要：勇於做前人沒做過、旁人沒想過、偉人不相信的工作。

Konopka和Benzer從兩千隻果蠅中篩到三隻突變果蠅，竟然是同一個基因的三個影響完全不一樣的突變。遺傳學研究的歷史上可能只有這一次小規模篩選中出現一個基因的三個功能改變的情況；生物學歷史上，這可能也是絕無僅有；說不定科學史上也是鳳毛麟角。

如果沒有這樣的突變，可能還有些人會比較猶豫生物鐘能否用遺傳進行研究。

果蠅生物鐘的表型，幾十年後的今天看來非常可靠，但當初並不清楚。正如今天問：從果蠅檢測的睡眠，是否真是睡眠？很多人，包括研究果蠅的科學家，都不敢清晰地回答這一問題。

高橋實驗室在老鼠的篩選過程中，第25隻老鼠就是影響生物鐘的突變，也有很大的運氣。如果沒有這樣的運氣，就要花很多的時間，而且老鼠的研究很費錢，沒有足夠的人力物力就做不成。一般人預計到成本，就不能做這樣的研究。

現在我們可以事後諸葛亮，總結以後多個實驗而意識到：實際上只要做足夠的篩選，不是篩兩千隻果蠅，而是篩兩萬隻果蠅，基本一定能找到生物鐘的突變。雖然不會得到一個基因的三種不同方向的突變，但同樣會帶來突破的可能性。

高橋實驗室用老鼠篩選生物鐘突變基因，也有運氣。但事後看來，如果有決心、經費夠，篩選超過幾千隻就應該能得到影響生物鐘的基因。而幾千隻老鼠的經費，並非只有高橋實驗室才有。對這一經驗的總結並非徒勞，原在美國西南醫學中心、現在日本筑波國際睡眠醫學研究所的Masashi Yanagisawa及其團隊，就用較大經費專門篩選小鼠睡眠的突變種，找到影響小鼠睡眠的基因（Funato et al., 2016）。

Konopka在研究過程中遇到了生物學空前絕後的運氣，但個人機遇卻相當不好。他畢業後到斯坦福大學做過短暫博士後，1974年回加州理工任助理教授，但評終身教授時未通過，主要原因是文章太少。他到Clarkson大學任教，因人事變動，再次未獲終身教授，1990年回到加州輔導高中生，2015年心臟病去世（Rosbash，2015）。

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結語

好怕怕，那我該怎麼保養生物鐘？

非常簡單，請按照下圖作息：