獲諾貝爾獎的生物鐘研究有啥用？軍事、體育等都需要
每個人體內都有一個很酷的時鐘——生物鐘，它由基因和蛋白質打造的，是生物進化的禮物。它掌控著我們每天生活的節奏：什麼時候安然入睡，什麼時候精神飽滿地醒來。
2017年的諾貝爾生理醫學獎在10月2日下午授予生物鐘（晝夜節律）研究領域的三位美國科學家傑弗理?霍爾、邁克爾?羅斯巴什、邁克爾?楊。
他們發現了世界上第一個生物鐘基因。受到他們的鼓舞和啟發，更多人投身其中，井噴一樣，大量的生物鐘基因被發現。
10月2日，長期致力於生物鐘研究的蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心主任、蘇州大學特聘教授徐瓔告訴澎湃新聞，生物鐘最初是由好奇驅動的研究，隨著生物鐘基因的發現，人們進而發現這個系統還與眾多疾病相關，更重要的是這個系統可以被用來調控很多的生理和行為過程，因此，生物鐘研究在每個階段都在刷新領域的記錄。
她說，「人體生物鐘分為主時鐘與周圍時鐘，授時中心在人類大腦。現在人們對這兩類時鐘的構造比較清楚了，但兩類時鐘是如何交流和同步的；以及，如果我們想調這些時鐘，該怎麼做，這些問題還沒有解決。」
徐瓔表示，如何快速有效地調控生物鐘，目前已成為軍事部門、球隊老闆、甚至全球金融、政治關注的話題之一，因為他們迫切需要在任何他們需要的時候保持最強大腦，最強體力。
徐瓔實驗室研究發現，PER2基因突變導致睡眠相位前移，而PER1突變導致攝食相位前移。
生物鐘研究的商業和軍事需求
徐瓔告訴澎湃新聞，生物鐘研究獲諾獎的呼聲從來沒有斷過。原因之一是生物鐘的廣泛性。
地球上幾乎所有物種（線蟲、果蠅、斑馬魚、靈長類動物、人等）的所有的生理活動和行為、都受到生物鐘的調控。
從基因層面，在各種組織高達10%-43%的基因是受生物鐘控制，但該領域是一個相對小眾，它的重要性不是能夠用像「生與死」來形容從而得到重視的學科。借諾貝爾獎之手，該領域再次被點亮。
徐瓔說，生物鐘是讓人們能夠適應日出而作，日落而息的晝夜生活環境。然而現代社會，光污染隨處可見，由此，與生物鐘有關的很多疾病正在增加。研究發現，重度抑鬱症自殺患者腦內的生物鐘基因明顯表達異於常人，輪替班工種腫瘤的風險與組織器官內的生物鐘紊亂有關。人類的死亡時間的分布，重大事故出現頻率，心臟病突發、哮喘發作和關節炎疼痛的時間等都呈現了24小時的節律，包括目前人們關注的腸道菌群也受到生物鐘的調控，當然這些過程很多都是相互作用的。
從美國東部到美國西部，因為跨越多個時區，時差可能會對NBA（美國男子職業籃球聯賽）籃球運動員的競技水平帶來明顯的負面影響。而球隊經理們很樂意找到快速應對滯後生物鐘的方法，這是生物鐘藥物的商業市場之一。
此外，什麼方法可以讓士兵快速地調整生物鐘，適應戰地環境，縮短睡眠時間，甚至一直保持清醒，打造超級戰士，世界各國的軍方也都非常感興趣。如美國國防部先進研究局（DARPA)專攻「恢復與維持戰鬥人員效能」。
徐瓔還提到宇航員。宇航員到地球以外的星際空間去，也需要調整自己的生物鐘，因為宇宙中可能沒有一個星球擁有地球這樣正好24小時的晝夜節律，而生活在地球上的生物是由於地球24小時晝夜自轉而演化出來的系統，所以我們想去星空世界，還需要克服我們內置的生物鐘。
據澎湃新聞此前報道，華中科技大學教授張珞穎表示，有研究發現，農藥在不同的時段使用，殺蟲效果不同。因為昆蟲的抵抗力受生物鐘的影響。
這些都是生物鐘研究成果的潛在應用。
花鐘瓷盤由日本生物鐘研究早年先驅者KEN_ICHI HOMA製作，作為禮物送給徐瓔。
藥物、飲食均可以影響生物鐘
但與藥物相比，徐瓔更傾向於選擇相對soft（柔和）的方法，比如光照、飲食、運動等手段來調節生物鐘。
她說，在目的地合適的時間晒晒太陽，在合適時間適當運動，是一個好的方法。但她更強調在合適時間的飲食，及吃什麼都會幫助你迅速調整時差，這裡特彆強調了合適時間，需要依據個體生物鐘的時間來調整，這是一個真正體現個體化治療，精準醫療的領域。
此外，國際多個團隊的研究表明，含有大量脂肪的高脂飲食會減小生物鐘的振幅，而限制熱量攝入的限制性飲食，可以增大生物鐘的振幅。
徐瓔說，日本很多大的食品企業都在與生物鐘科學家合作研究營養成分對生物鐘的影響，很多美國葯企也都在關注時間治療學。
徐瓔解釋說，振幅是最高點和最低點的差值，當這一數值增大，它像是外界告訴生物鐘的一個非常清晰的強信號，內外同步一下吧！讓人體和細胞快速地被調動起來，削減內外時差。
而高脂飲食卻把內外交流的這一信號縮小了，像是蒙上了生物鐘的耳朵，得過且過。
倒時差就是因為人體內的生物鐘與外在時間不同步了。身體已經到了國外，體內的生物鐘卻還停留在北京時間。這也再次證明了人體生物鐘的獨立和自由，它是人體內在的一個鐘錶，即使沒有外界信息也能夠自主運轉。
但更重要的是，它可以被調節，它能夠感受到外界光線、溫度、飲食等的變化，這些信息能夠導引機體內置生物鐘，從而改變其基因的表達。
即使不刻意地干預，身體內的生物鐘也會慢慢地趕上目的地的晝夜節奏，但調整得比較慢，調整的過程相對漫長。
同時，當季節發生變化的時候，環境日長日短變化的時候， 生物鐘也能夠感受溫度與光線的變化，從而幫助大家適應季節性變化。
徐瓔說，生物鐘像一個鐘擺一樣左右搖擺，有周期、振幅和相位等三個參數。其數學曲線非常像餘弦曲線：幾點睡覺，幾點清醒相當於相位，生物鐘這把尺子有多長，相當於周期，清醒多久相當于振幅。
她認為，生物鐘研究可能是生命科學領域最早被數學化的領域之一，以進行深入地理論研究。
人體生物鐘大約25小時左右
徐瓔表示，早年的生物鐘研究者，很多人將自己作為受試者，長期生活在洞穴或是廢棄的煤礦等完全黑暗、隔絕的環境里研究人體生物鐘，他們發現人體生物鐘是大約25小時左右，也發現有些人達到33小時，而實驗最常用的C57BL6小鼠的生物鐘是23.7小時左右。
幾乎所有生物的生物鐘都不是正確的24小時，人們受環境晝夜節律的影響，自動匹配到24小時，所以我們每天都需要重新設定一下這個鐘。這個機制保障了生物鐘的調控功能。
在徐瓔的描述里，人類的生物鐘像是一把長度約為25小時的尺子，倒時差就是撥動這把尺子，讓它在各個時區里向滑動，改變清醒的時間等，但尺子的長度不變。
在研究中，除了25小時長的尺子，人們還發現了23小時長和20小時長的各種尺子。
徐瓔在美國UCSF的FU&Ptacek實驗室的時候，接觸了一個特別病例。該女性患者所在家族的成員，比一般人早睡早起大約三-四個小時。她看了很多醫生，在很長一段時間裡，大多數醫生們都認為這是一類精神錯亂的疾病，但相應的治療沒有效果。
直到一位接診的醫生CR. Jones發現，這應該不是精神疾病，並且注意到了這個患者的家族史，然後聯繫了當時研究遺傳性疾病很強的FU&Ptacek實驗室。
FU&Ptacek是人類遺傳學的先驅者，一直從事在人類生物鐘行為異常與基因的關係，他們發現了Dec2基因對睡眠長短的影響，發現了PER3基因對季節性情感的影響。後者也是華中科技大學張珞穎教授此前在他們實驗室完成的研究工作。
CR. Jones醫生記錄了這位老太太的行為與體溫周期，發現她的行為與體溫周期明顯短於25小時，大約為23小時，因此定義了這類疾病為睡眠相位異常，該家族成員所患的是早起早睡綜合征。FU&Ptacek實驗室的研究人員Toh因此克隆到了相關基因，而這個基因正好就是三個Nobel獎在果蠅里發現的PER基因。
這是第一次將生物鐘與人類疾病聯繫了起來，在果蠅中只有一個PER基因，而在人里有三個PER(Per1， Per2， Per3)。
徐瓔取了這位老太太的深層組織進行培養，她發現，與徐瓔的和實驗室的其他志願者的同類組織相比，這位老太太的PER2蛋白不能夠像常人一樣在夜間累積，該患者的PER2基因和蛋白都發生了變異。
當她把這個突變基因引進到小鼠，小鼠的生物鐘周期縮短到20小時，並且在正常日照的24小時晝夜交替情況下，它存在早睡早起現象。但是當把該實驗小鼠置於「10小時光照+10小時黑暗」的20小時晝夜周期中時，它的早起早睡的現象消失了。
此後，徐瓔實驗室還發現，PER1的突變能夠導致小鼠攝食行為提前，所以生物鐘對行為的影響確實很大。
說到這裡，徐瓔表示，她特別想感謝當時的一位志願者、Ptacek的弟弟。她印象非常深的是，他們沒有注意到Ptacek的弟弟有凝血障礙，他捐獻皮下組織後曾出血不止。
CR.Jones醫生對患者的觀察非常仔細，在他評分得到的另一個家系裡，徐瓔等人發現了與PER對應功能的突變基因CK1δ。
攜帶該基因突變位點的家族成員不僅有早起早睡癥狀，一些家族成員患有哮喘和偏頭痛，一個女性家族成員的生理周期只有19天，而一般人是28天左右。
這樣看來，25小時長的尺子在日常生活中可以匹配到24小時，但23.1小時的尺子，在自動匹配時，也就是內在時鐘（生物鐘）與外部時間同步時，好像遇到了問題。徐瓔說這個周期可能容忍2小時左右的差異。該如何解決他們的困擾，比如拉伸這把尺子？科學家尚未找到解決方案。
據徐瓔介紹，2017年的諾獎生理醫學獎獲得者之一的邁克爾?楊等人今年發表在《細胞》（Cell）上的最新的研究論文稱，他們在美國發現了一些晚睡晚起的家系，並發現了導致其晚睡晚起的基因Cry1。該家族的成員凌晨兩三點才能入睡，一直要睡到午後才能醒來。但是這些家族成員的生物鐘周期有多長，目前還不清楚。
徐瓔表示，這種晚睡晚起癥狀也可能也其生物鐘周期的長短變化無關，也可能是生物鐘的相位變化導致的。要回答這些問題，研究人員需要將這些基因突變引進動物模型，進行進一步的研究，才有揭開謎底。
如何調控生物鐘還沒有更多辦法
徐瓔說，學術界共同的努力讓越來越多生物鐘基因被發現，但如何調控生物鐘，人們還沒有更多辦法。
但怎麼調生物鐘呢？
徐瓔的建議是，從主時鐘入手。
徐瓔告訴澎湃新聞，人體生物鐘被分為主時鐘和周圍時鐘兩種。主時鐘像是授時中心，告訴周圍時鐘現在是幾點。科學家們研究發現，大腦中名為視交叉上核（SCN）的核團是主時鐘，利用電信號、多肽、激素等神經信號和體液，來告訴心肝脾肺腎等器官該處於什麼樣的狀態，並同步化它們，並保證後者在最佳時間狀態配合完成它們特有的生理功能。
SCN有兩萬多個神經元組成，它位於人類大腦的下丘腦區域，它可以分泌多種神經多肽，也可以輸出神經電信號，以此來與周圍時鐘同步。但SCN主時鐘的時間源頭是光線通過視覺系統傳來的電信號。
「如何調控SCN的主時鐘，讓它與自然環境中的時間同步；SCN的主時鐘如何與不同組織器官中的周圍時鐘同步化；相關信號如何從細胞表面一步步傳遞到細胞核，還有很多秘密等待被解開，還有很多工作要做，」徐瓔說。
徐瓔說，生物鐘領域的研究最早可以追溯到18世紀。當時人們已經觀察到含羞草的相關現象。即使不碰它，即使數天讓它處在黑暗中，它也會按照一定的周期開閉葉片。一些植物的開花時間也是，按照時辰，準時開花，人們據此製作了「花鐘」。
她表示，中國人很早就關注到「時辰」、「子午流注」、「陰陽中的此消彼長」等概念，觀察也很仔細，也有過相關描述。但可惜的是，這些探索僅僅停留在描述階段，沒有尋找生物節律背後的基因或根源，沒有用科學的方法，特別是沒跟上現代分子生物學技術發展的步伐，導致國內雖然有這些觀察，而沒有能夠發展成學科。
徐瓔表示，中國目前有30多個實驗室在致力於生物鐘領域及相關的研究，研究人員們成立了生物節律分會，隸屬於中國細胞生物學會。2013年，國家自然基金委在104期「雙清論壇」上以「生物鐘研究進展及重要前沿科學問題的探討」主題開展了充分討論，布局了中國生物鐘研究的重點方向並且形成了戰略報告。目前，基金委的重點項目，科技部的項目及航天項目等，都有生物鐘研究人員參與其中，她期待中國的「腦計劃」能夠將中國的生物鐘研究帶到一個更高的層面。
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