褪黑素/腦白金的有效性和安全性：文獻總結

結論：褪黑素對於改善睡眠的作用是溫和但較為肯定的。有研究報道了褪黑素對腫瘤和自閉症等部分疾病的正面作用，但證據強度都不高，可以認為褪黑素在這些領域具有進一步研究的價值，但還不宜作為臨床使用的依據。

短期使用褪黑素是安全的，主要副作用是頭暈、頭痛、噁心、嗜睡等輕度不適。兒童和青少年長期使用褪黑素的安全性還有待研究，而懷孕和哺乳期婦女不應當使用褪黑素。

褪黑素是很常見的保健品，大概最為人所知的就是作為X白金的主要成分，其他品牌的褪黑素也很多，基本上在大一點的藥店就可以找到三四種。失眠、睡眠質量不高是現代人的通病，而褪黑素因為是腦垂體分泌的激素之一，具有調節生物鐘的功能，因此被很多失眠患者當成治療失眠的良藥，此外還有報道稱褪黑素具有抗炎、抗腫瘤等作用。本文重點選擇了近年來關於褪黑素研究的薈萃分析和綜述等總結性文章，希望能使讀者對褪黑素有一個相對全面的了解。

一、褪黑素對睡眠障礙的作用

2013年巴西聖保羅大學和美國耶魯大學的研究者對截止當時所有關於褪黑素與睡眠質量的研究進行了薈萃分析（Meta-Analysis），共納入1683名受試者的19項研究入選，結果顯示，與安慰劑相比，褪黑素可使入睡時間平均縮短7.06分鐘，總睡眠時間平均增加8.25分鐘，並對睡眠質量有一定改善作用，分析者認為褪黑素對睡眠的改善作用明顯弱於處方藥物，但其優點是長期使用後作用也沒有顯著減弱，副作用也小於處方藥物，甚至有報道褪黑素具有改善睡眠之外的正面作用，因此可以在睡眠障礙的治療中佔有一席之地[1]。

二、褪黑素在腫瘤治療中的作用

褪黑素報道較多的另一項作用是作為腫瘤治療中的輔助療法，2012年一篇中國研究者完成的薈萃分析刊登在Cancer Chemotherapy and Pharmacology（腫瘤化療與藥理學）上，文章分析了共納入761名受試者的8項研究，所有8項研究中褪黑素的用法都是每日單次口服20mg，結果發現補充褪黑素可以顯著增加腫瘤完全和部分緩解率、1年生存率，同時可以減少放化療的血小板減少、神經毒性、乏力等副作用的發生率[2]。但是需要特別注意的是，上述8項臨床研究中有6項來自於義大利米蘭大學Lissoni P，Rovelli F這個團隊，迄今為止該團隊發表的褪黑素相關文章已有一百多篇，一方面這當然是他們在該領域長期耕耘的結果，但過去多個慘痛的經驗也告訴我們：如果某方面的「驚艷」成果都是一個團隊做出來的，缺乏其他中心的重複驗證，一定要審慎看待。

丹麥哥本哈根大學的研究者2016年的一篇系統性綜述則總結了37篇關於褪黑素對放射線損傷的保護作用的研究，所有研究都是病例-對照的動物實驗，結果發現外源性補充褪黑素可以降低放射暴露後動物各個器官的氧化應激和炎症水平，同時提高動物的30天生存率、減少放射性腸炎的發生率，而僅在放射暴露前給予褪黑素才有上述保護作用[3]。

另外也有研究專門從分子信號通路方面對褪黑素在特定癌症如乳腺癌和胰腺癌的治療中的作用進行了理論分析，基本都持正面看法，即基於褪黑素的生理作用，它可能對這些癌症有一定的輔助治療作用，同時也可減少其他腫瘤治療的副作用，但這些結論仍然主要是基於動物實驗和幾個小樣本的臨床研究，證據力度有待加強[4, 5]。

三、褪黑素對於神經精神疾病的作用

2014年發表於Current Clinical Pharmacology（臨床藥理學近況）的一篇綜述總結了褪黑素在自閉症譜系障礙（autism spectrum disorders）治療的研究現狀，其中4項研究均觀察到體內褪黑素濃度異常與自閉症行為的嚴重性有關，有20項研究報告了補充褪黑素可以改善自閉症患者的睡眠情況，6項研究報告了夜間補充外源性褪黑素可以改善晝間的自閉症行為[6]。同年發表於European Neuropsychopharmacology（歐洲神經心理藥理學）的一篇文章則總結了褪黑素用於抑鬱症和抑鬱癥狀治療的研究現狀，分析者認為，雖然有部分實驗得出了陽性結果，但總體上看，褪黑素對於抑鬱症和抑鬱癥狀並未表現出明顯的治療或預防作用[7]。

四、外用褪黑素對紫外線所致皮膚損傷的保護作用

2014年的另一篇系統綜述總結了褪黑素對紫外線所致皮損的保護作用，在4項臨床研究中，與不含褪黑素軟膏相比，紫外線暴露前局部塗抹含褪黑素軟膏對紫外線損傷有保護作用，但是暴露後使用則無作用。而16項分子和細胞層面的研究顯示局部使用褪黑素可以對紫外線引起的細胞結構和信號通路損傷起到保護作用[8]。

五褪黑素的安全性問題

上述的大部分研究都同時觀察了褪黑素的副作用問題，在大多數研究中，褪黑素並未表現出值得關注的副作用。Clinical Drug Investigation（臨床藥品調研）2016年刊登的一篇題為「The Safety of Melatonin in Humans（褪黑素的人類安全性）」專門討論了這一問題[9]，作者的基本觀點如下：

1. 用褪黑素是安全的，即使服用的是大劑量（extreme　doses）。

2. 經報道的副作用都是較輕的，主要是頭暈、頭痛、噁心、嗜睡。

3. 青少年長期使用褪黑素的安全性還有待研究。

4. 哺乳期婦女不應當使用褪黑素。

參考文獻：

1. Ferracioli-Oda, E., A. Qawasmi, and M.H. Bloch, Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One, 2013. 8(5): p. e63773.

2. Wang, Y.M., et al., The efficacy and safety of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid tumors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol, 2012. 69(5): p. 1213-20.

3. Zetner, D., L.P. Andersen, and J. Rosenberg, Melatonin as Protection Against Radiation Injury: A Systematic Review. Drug Res (Stuttg), 2016. 66(6): p. 281-96.

4. Jaworek, J. and A. Leja-Szpak, Melatonin influences pancreatic cancerogenesis. Histol Histopathol, 2014. 29(4): p. 423-31.

5. Sanchez-Barcelo, E.J., et al., Melatonin uses in oncology: breast cancer prevention and reduction of the side effects of chemotherapy and radiation. Expert Opin Investig Drugs, 2012. 21(6): p. 819-31.

6. Rossignol, D.A. and R.E. Frye, Melatonin in autism spectrum disorders. Curr Clin Pharmacol, 2014. 9(4): p. 326-34.

7. Hansen, M.V., et al., The therapeutic or prophylactic effect of exogenous melatonin against depression and depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol, 2014. 24(11): p. 1719-28.

8. Scheuer, C., et al., Melatonin's protective effect against UV radiation: a systematic review of clinical and experimental studies. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2014. 30(4): p. 180-8.

9. Andersen, L.P., et al., The Safety of Melatonin in Humans. Clin Drug Investig, 2016. 36(3): p. 169-75.

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