9月Cell期刊不得不看的亮點研究

本文系生物谷原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

9月份即將結束了，9月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？谷君對此進行了整理，與各位分享。

1.兩篇Cell揭示藻類如何從空氣中吸收二氧化碳，有助解決全球糧食危機

doi:10.1016/j.cell.2017.08.044; doi:10.1016/j.cell.2017.08.008

圖片來自Benjamin Engel/Max Planck Institute of Biochemistry。

兩項關於綠藻的新研究揭示了這些有機體如何從空氣中吸入二氧化碳用於光合作用（這也是它們能夠非常快速地生長的一種關鍵因素）的新認識。理解這一過程可能有朝一日有助人們提高小麥和水稻等作物的生長速度。

在這兩項發表在Cell期刊上的研究中，研究人員首次報道了藻類用來收集和濃縮二氧化碳的二氧化碳濃縮機制（CO2-concentrating mechanism, CCM）的詳細目錄。二氧化碳濃縮機制位於被稱作蛋白核（pyrenoid）的細胞器中。他們也發現當藻類細胞分裂時，長期被認為是固體結構的pyrenoid實際上像液滴一樣能夠溶解到周圍的細胞基質中。

這兩項研究的領導者、美國普林斯頓大學分子生物學助理教授Martin Jonikas說，「理解藻類如何能夠濃縮二氧化碳是實現改善其他植物中的光合作用的關鍵一步。如果我們能夠設計出其他的作物來濃縮碳，那麼我們可能解決全世界不斷增長的糧食需求。」

2.Cell：糖尿病研究新突破！脂肪組織巨噬細胞分泌的外泌體能夠調節胰島素抵抗性

doi:10.1016/j.cell.2017.08.035

由肥胖導致的慢性組織炎症是胰島素抵抗性和2型糖尿病產生的一種根本原因。但是這種發生的機制在此之前一直是未知的。

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校和中國醫學科學院/北京協和醫學院的研究人員鑒定出外泌體（exosome）是其中缺失的一環。相關研究結果於2017年9月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity」。

論文通信作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院內分泌新陳代謝內科醫學教授Jerrold Olefsky博士說，「當外泌體在組織之間遷移時，它們誘導的反應可能是導致糖尿病中的代謝錯亂的細胞間通信的一種根本原因。通過對細胞進行熒游標記，我們能夠觀察到外泌體和它們攜帶的微RNA（microRNA, miRNA）從脂肪組織經過血液，滲透到肌肉組織和肝組織中。」

Olefsky團隊獲取在肥胖小鼠的脂肪組織中發現的巨噬細胞，並且收集它們分泌的外泌體。苗條的健康小鼠接受這些「肥胖的」外泌體的處理。他們發現儘管這些之前正常的小鼠並不會體重超重，但是它們也開始表現出肥胖誘導的胰島素抵抗性。

當逆轉這種過程時，Olefsky團隊發現當利用來自苗條小鼠的外泌體處理肥胖小鼠時，他們能夠恢復這些肥胖小鼠的胰島素敏感性。這些肥胖小鼠保持體重超重，但是在代謝上是健康的。

類似地，在體外研究期間，當利用「肥胖的」外泌體處理人肝細胞和脂肪細胞時，這些細胞產生胰島素抵抗性。相反地，當它們接受「苗條的」巨噬細胞外泌體處理時，它們對胰島素高度敏感。

3.Cell：重磅！深刻揭示細胞通信語言

doi:10.1016/j.cell.2017.08.015

在一項新的研究中，來自美國加州理工學院（Caltech）的研究人員發現了細胞用來彼此之間進行通信的分子密碼。這種「語言」被認為在許多類型的細胞通信中是常見的，而且對設計未來的療法產生影響。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標題為「Combinatorial Signal Perception in the BMP Pathway」。論文通信作者為Caltech生物學與生物工程教授、霍華德-休斯醫學研究所研究員Michael Elowitz。

這些研究人員研究了一種主要的通信通道，即骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）通路。該通路幾乎在所有組織中運行，是癌症療法的一種靶標。這種通路在不同的組合中使用許多不同的配體和受體。奇怪的是，BMP通路中的這些配體和受體以許多不同的方式中相互混合併相互匹配，而且似乎是毫無頭緒的。

4.Cell：利用CRISPR/Cas9打破作物產量限制

doi:10.1016/j.cell.2017.08.030

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.030。

在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）和馬薩諸塞大學阿默斯特分校的研究人員利用基因組編輯的仍然未充分開啟的力量改善農作物。以西紅柿為例，他們利用CRISPR/Cas9技術快速地產生這種植物的變異株，這些植物變異株廣泛地、持續地表現出三種獨立的農業上重要的性狀：果實大小、分枝結構（branching architecture）和整體植物形狀。它們都是決定著植物產量的主要因素。這種方法適用於所有的食物作物、飼料作物和燃料作用，包括水稻、玉米、高粱和小麥。相關研究結果於2017年9月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Engineering Quantitative Trait Variation for Crop Improvement by Genome Editing」。

這些實驗涉及利用CRISPR/Cas9「剪刀」在西紅柿的三個被稱作啟動子的基因組序列上進行多次切割，其中啟動子是相關基因附近的調節性DNA區域，有助調節這些「產量」基因在生長期間在何時、何處和在多大的水平上是有活性的。這些研究人員以這種方式在每個調節性區域中產生多組突變，從而能夠誘導這三種目標性狀中的每一種發生廣泛的變化。 通過利用CRISPR/Cas9讓調節序列（即相關「產量」基因的啟動子而不是這些基因本身）發生突變，這些研究人員發現他們能夠實現對數量性狀（quantitative traits）的更加微小的影響。鑒於這些遺傳變異為改善產量性狀提供的靈活性，微調基因表達而不是剔除或滅活它們編碼的蛋白最可能有利於農業商業化。

每個突變區域都會產生數量性狀位點（quantitative trait loci, QTL）。在任何一種給定的植物中，QTL都是在上千年的進化中自然產生的，結果就是自發性突變導致產量性狀產生微小變化。幾個世紀以來，尋找和使用大自然提供的QTL一直是植物育種者的目標，但是最有價值的QTL，即導致性狀產生微小變化的那些QTL，是比較罕見的。Lippman和他的團隊如今證實能夠將CRISPR產生的QTL與現存的QTL結合起來，產生遺傳變異的「工具箱」，而且這些遺傳變異的數量超過自然界中發現的數量。

5.Cell：分子伴侶Hsp70讓細胞的蛋白合成速度最大化

doi:10.1016/j.cell.2017.06.038

在一項新的研究中，來自德國癌症研究中心、海德堡大學分子生物學中心、科隆大學和美國賓夕法尼亞州立大學的研究人員研究了一種在蛋白合成中發揮著至關重要作用的分子伴侶（molecular chaperone, 也被稱作伴侶蛋白）的作用機制。他們證實蛋白合成的速度與分子伴侶Ssb的功能相關聯。這種控制合成速度的信息儲存在細胞的遺傳密碼中，因而確保合成功能性蛋白的效率和精確度最大化。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Profiling Ssb-Nascent Chain Interactions Reveals Principles of Hsp70-Assisted Folding」。論文通信作者為Bernd Bukau教授和Günter Kramer博士。

這些研究人員利用酵母熱休克蛋白Hsp70作為模型深入研究了這些問題。他們的研究著重關注分子伴侶Ssb，即無處不在的Hsp蛋白家族中唯一地與核糖體直接接觸並且在蛋白合成過程的早期參與這種過程的成員。在一系列實驗中，他們對新合成蛋白的摺疊獲得全新的認識。

這種與核糖體結合的Ssb Hsp70分子伴侶結合到大約70%的新合成的細胞蛋白上，包括很多在摺疊前必須首先被運送到細胞的另一個區域中的蛋白。除了作為一種摺疊輔助者發揮作用之外，Ssb在細胞蛋白運送中發揮著一種新的意料之外的作用。

這種分子伴侶通過結合到富含正電荷的非極性的氨基酸的序列片段上，識別它的正在生長的蛋白底物。在合成之後，一旦這些識別基序出現在核糖體的表面上，它們就被Ssb結合上。Ssb因而延緩這種摺疊過程直到合成的多肽足夠長而能夠以正常的方式進行摺疊。

6.Cell：重大突破！發現一種廣譜的CRISPR/Cas9抑製劑

doi:10.1016/j.cell.2017.07.037

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校、馬薩諸塞大學醫學院、哈佛醫學院和加拿大多倫多大學的研究人員證實兩種Acr蛋白，即AcrIIC1和AcrIIC3，利用不同的策略抑制Cas9。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標題為「A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9」。

AcrIIC1是一種廣譜Cas9抑製劑，通過直接結合到Cas9的保守性HNH催化結構域上，阻止多種有差異的Cas9直系同源物切割DNA。AcrIIC1-Cas9 HNH結構域複合體的晶體結構展示了AcrIIC1如何將Cas9限制在一種DNA結合的但是沒有催化活性的狀態。相反，AcrIIC3阻斷單個Cas9直系同源物的活性，誘導Cas9形成二聚體，從而阻止Cas9結合到靶DNA上。

這兩種不同的機制允許獨自地控制Cas9的靶標DNA結合和切割，而且也為開展允許Cas9結合到靶DNA上但阻止它切割DNA的應用鋪平道路。

7.Cell：重大發現！不同的肺間充質細胞促進肺部中的自我更新和瘢痕組織形成

doi:10.1016/j.cell.2017.07.034

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員報道了促進或抑制組織再生的肺細胞分子通路的細節。他們旨在發現治療肺部疾病的新方法。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標題為「Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung」。

不同的肺部疾病與不同的細胞類型相關聯，它們中的多數並未得到深入的研究。肺部的複雜性提示著促進肺部修復和再生或促進導致疾病的損傷的能力可能起源自不同的細胞。對這項研究而言，Morrisey團隊著重關注肺間充質細胞（mesenchymal cell），它們通常被認為在維持肺部結構中發揮著支持性的作用。基於表達的一套基因，他們發現了5種不同的肺間充質細胞類型。在這5種細胞類型中，他們著重關注其中的兩種。

Morrisey實驗室在小鼠肺部中鑒定出的一種肺間充質細胞類型調控著被稱作間充質肺泡壁龕細胞（Mesenchymal Alveolar Niche Cell, MANC）的細胞群體的自我更新。這些細胞對肺泡再生是至關重要的。第二種肺間充質細胞類型被稱作Axin2陽性成肌纖維祖細胞（Axin2+ Myofibrogenic Progenitor cell, AMP），它們產生肌成纖維細胞，而且在肺部遭受損傷後，所產生的肌成纖維細胞形成瘢痕組織，並且可能導致IPF等疾病。

8.Cell：重磅！發現多種不同的肺間充質細胞群體促進肺細胞形成

doi:10.1016/j.cell.2017.08.028

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.028。

在一項新的研究中，為了研究肺細胞的形成，Kim和Joo-Hyeon Lee博士使用了一種他們在2014年建立的三維「類器官」培養系統。這允許他們觀察哪些肺細胞類型產生。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標題為「Anatomically and Functionally Distinct Lung Mesenchymal Populations Marked by Lgr5 and Lgr6」。

在這項新的研究中，他們發現被稱作肺間充質細胞（不要與間充質幹細胞混淆在一起）的肺細胞是促進這種過程產生的細胞。通過單細胞RNA測序，他們進一步發現肺間充質細胞具有至少5種不同的亞型，每種亞型具有不同的分子特徵。

Kim團隊證實具有LGR5標誌物的肺間充質細胞分泌大量的Wnt5A分子，從而促進肺泡上皮細胞形成，而具有LGR6標誌物的肺間充質細胞在修復氣道細胞中發揮著重要的作用。

9.Cell：重大突破！溶瘤病毒療法有效改善癌症免疫療法的療效，總體反應率高達62%

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

免疫療法有望治療轉移性黑色素瘤（一種侵襲性的致命性的皮膚癌）；但是對大多數患者而言，免疫治療藥物迄今為止辜負了人們的期望，提供很少的益處，甚至並不提供益處。在一項針對21名患者的1b期臨床試驗中，來自美國、瑞士、西班牙和澳大利亞的研究人員測試了免疫治療藥物派姆單抗（pembrolizumab）和一種被稱作T-VEC的溶瘤病毒組合使用時的安全性和療效。結果提示著這種組合療法獲得62%的反應率，而且可能要比單獨治療時表現得更好。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標題為「Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy」。論文通信作者為美國加州大學洛杉磯分校瓊森癌症中心免疫學項目主任Antoni Ribas。

派姆單抗屬於一類被稱作免疫檢查點抑製劑的藥物。免疫檢查點抑製劑旨在繞過癌症保護自身免受免疫系統攻擊的途徑之一：腫瘤能夠利用免疫檢查點激活體內的天然保護性反應，因而抑制細胞毒性T細胞發起的攻擊。這些藥物的作用機制是取消對免疫檢查點的剎車，從而允許T細胞攻擊腫瘤。

Ribas解釋道，「一些人將腫瘤分為『熱』腫瘤和『冷』腫瘤。熱腫瘤也被稱作發炎的腫瘤，在它們的內部和周圍存在著很多免疫細胞，但是冷腫瘤並不如此。」派姆單抗等藥物提高存在免疫細胞的腫瘤中的反應，但是在不會促進免疫反應產生的腫瘤中不會起作用。

這正是T-VEC發揮作用的地方。T-VEC也被稱作talimogene laherparepvec，是人單純皰疹病毒經過基因改造將T細胞運送到腫瘤中和誘導一種抗腫瘤反應而產生的。它被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療皮膚和淋巴結中的黑色素瘤。通過將T-VEC注射到患者的腫瘤，甚至那些位於體內更深處的腫瘤中，這些研究人員能夠將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，這接著允許派姆單抗提供有益的增強效應。

這種1b期多中心臨床試驗包括來自三大洲的21名患者，這些患者都患有轉移性黑色素瘤。這些研究人員報道對這種藥物組合的總體反應率為62%，這意味著體內的腫瘤發生萎縮。三分之一的患者完全緩解，這意味著他們的腫瘤是檢測不到的。這些反應率比單獨治療時預計的反應率（通常大約為35%～40%）要高。

10.Cell：挑戰常規！揭示麻風分枝桿菌導致神經損傷機制

doi:10.1016/j.cell.2017.07.030

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校、華盛頓大學、哈佛大學和英國劍橋大學的研究人員以斑馬魚為研究對象，發現導致麻風（leprosy）的麻風分枝桿菌（Mycobacterium leprae, 俗稱麻風桿菌）劫持我們的免疫系統，將一種重要的修復機制轉化為一種導致我們的神經細胞發生潛在不可修復的損傷的機制。因此，麻風疾病可能與多發性硬化症等疾病存在相同的特徵。相關研究結果發表在2017年8月24日的Cell期刊上，論文標題為「A Macrophage Response to Mycobacterium leprae Phenolic Glycolipid Initiates Nerve Damage in Leprosy」。

如今，這些研究人員利用一種新的動物模型，即斑馬魚，首次證實麻風分枝桿菌如何通過侵入旨在保護我們的免疫細胞中，導致神經損傷。斑馬魚已被用來研究另一種分枝桿菌物種，以便有助理解肺結核（TB）。

在這項新的研究中，這些研究人員利用經過基因改造使得髓磷脂發出綠色熒光的斑馬魚開展研究；年輕的斑馬魚本身是透明的，因此，他們能夠更加容易地觀察這些神經細胞發生了什麼。當他們將麻風分枝桿菌注射到斑馬魚的神經細胞附近時，他們觀察到這些細菌駐留在這些神經細胞的表面上，產生從髓鞘上脫落下來的甜甜圈類似的髓磷脂「泡泡」。

當更加密切地研究這些泡泡時，他們發現它們是由侵入巨噬細胞內部的麻風分枝桿菌導致的。巨噬細胞是吞噬和摧毀體內的異物和不想要物質的免疫細胞。但是與結核病的情況一樣，麻風分枝桿菌被巨噬細胞吞噬，但不被摧毀。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 生物谷 的精彩文章: