澱粉樣假說之外，還有哪些阿茲海默病療法值得關注？

▎葯明康德/報道

阿茲海默病的新葯研發是一片兇險的領域。據估計，這一領域內的新葯研發失敗率為99%，甚至高於癌症新葯的失敗率。其背後的原因之一，在於我們還沒有完全理解這種疾病。神經科學領域有一項曠日持久的爭論：一方面，科學家們相信靶向澱粉樣蛋白依舊是治療阿茲海默病的最佳方式；另一方面，近期挫折不斷的臨床研發則讓懷疑主義者心生將「澱粉樣蛋白假說」束之高閣的念頭。

對於新葯研發人員來說，無論「澱粉樣蛋白假說」是否是真理，能夠跳出思維局限找到全新的治療思路，對阿茲海默病的研發總能帶來裨益。在今日的這篇文章中，我們也將與各位讀者一道分析治療阿茲海默病的三個新研發新思路。

免疫系統

阿茲海默病的一大特點是記憶的逐漸喪失。儘管這一癥狀出現在神經系統，越來越多的證據卻表明，身體的免疫系統在潛移默化中，也會對此造成影響。因此，科學家們正在尋找調控免疫系統的方法，防止它錯誤地攻擊大腦。

小膠質細胞有著重要的免疫功能（圖片來源：《Nature Reviews Immunology》）

這裡面的關鍵是小膠質細胞（microglia）。它是中樞神經系統里的「免疫步兵」，負責清理能傳染疾病的入侵者，以及不被需要的細胞。當它被激活時，就會帶來組織炎症，而這一炎症反應可能會誘發阿茲海默病的進展。

「在阿茲海默病患者中，我們能明顯看到炎性變化，」德州大學聖安東尼奧大學（University of Texas at San Antonio）的神經科學教授George Perry說道：「炎症是衰老的關鍵，在整個過程中悄悄扮演了重要角色。」

這一點已經成為了目前的共識，但說起來容易做起來難。如何針對中樞神經系統內的炎症，是一個挑戰。目前，兩家生物技術公司Annexon Biosciences與Alector正在探索一種叫做C1q的蛋白的潛力。去年，發表在《科學》上的一項研究表明，這種蛋白在經典的補體通路中扮演了重要角色。當它在突觸內聚集時，就像是豎起了「來攻擊我」的旗幟，這些突觸也會被免疫細胞所攻擊，帶來潛在的記憶喪失與大腦萎縮。在動物實驗里，抑制C1q蛋白能有效讓健康突觸免受免疫系統的攻擊。這兩家公司也期望將這一重要發現應用於人體。

由克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）獨立出的NeuroTherapia也希望能緩解大腦中的炎症反應。他們的在研新葯NTRX-07能靶向腦中的大麻素受體，讓過度活躍的小膠質細胞平靜下來。按計劃，它將在一年內把新葯推進到人體臨床試驗階段。

相關閱讀：10家大麻素新葯熱門研發公司及最新管線

西奈山伊坎醫學院的Alison Goate教授（圖片來源：西奈山伊坎醫學院）

西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Alison Goate教授則將目光放在了炎症反應的上游。她分離出了一些可以控制小膠質細胞行為的基因：一種叫做TREM2的基因有望能保護大腦組織免於小膠質細胞的無端攻擊，另一種叫做PU.1的基因則有相反的作用。「我們正在研究這些影響阿茲海默病風險的基因之間如何相互關聯，在細胞內形成一個網路，」 Goate教授說：「目前的關鍵是，這張網路中，哪些節點是好的成藥靶點？」儘管目前還為時過早，但將來，或許會有針對TREM2與PU.1的新葯問世。

表觀遺傳學

表觀遺傳學是相對較新的領域。通過研究基因表達的調控，我們能更好地理解生物的運作機理。研究人員也期待，我們能藉由表觀遺傳學，了解大腦組織為何會不合時宜地發生死亡。

其中一個富有潛力的靶點是HDAC2。這是一種酶，能夠調控一些關鍵基因的表達，而這些基因會影響新突觸的誕生。如果HDAC2蛋白過多，就會影響到大腦的自我修復能力。而抑制這個酶，在動物模型中展現出了令人欣喜的腦功能改善。位於麻省的生物技術初創公司Rodin Therapeutics正在開發安全的HDAC2抑製劑。如果一切順利，這些新葯有望穿透血腦屏障，在人體中重複小鼠體內看到的積極現象。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 葯明康德 的精彩文章: