銀催化β-炔酮參與的雙氟水合反應

最新 10-07

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有機分子中引入氟原子往往能顯著改變其物理及化學性質。因此，含氟化合物廣泛應用於材料科學、化學生物學和藥物化學等領域。近年來，發展高效合成含氟化合物的方法備受關注，如何利用一步串聯反應實現雙C(sp3)-F鍵的構建是一項非常具有挑戰性的工作，成為當前構建含氟分子的研究熱點之一。最近，江蘇師範大學的屠樹江和姜波教授課題組利用銀催化的反應實現了β-炔酮的氧雜環化以及C(sp3)-H官能化，合成了一系列異色烯衍生物（Org. Lett.,2017,19, 754;Org. Lett.,2017,19, 3831;Adv. Synth. Catal.,2017, DOI: 10.1002/adsc.201700543）。在此基礎上，該課題組利用β-炔酮作為反應底物、NFSI作為氟源，在銀催化劑的作用下反應，一步實現了β-炔酮的雙氟水合反應，得到具有高非對映選擇性的1,5-二羰基化合物衍生物，完成了雙C(sp3)-F鍵的構建。

作者先通過條件篩選得到了最優的反應條件，並在優化條件下考察不同β-炔酮底物的普適性。不同取代基修飾的β-炔酮都能與NFSI反應，實現β-炔酮的雙氟化，得到相應的1,5-二羰基化合物。調整羰基α位的取代基發現具有叔丁基取代基的β-炔酮表現出優異的非對映選擇性，dr值> 99:1。

隨後，作者對1,5-二羰基化合物進行衍生化實驗，將其與乙酸銨混合，通過[5+1]脫水環化得到二氟代異喹啉衍生物，產率優秀，為二氟代異喹啉衍生物的合成提供了一種有效的策略。

為了探究反應機理，作者設計了一系列的控制實驗。首先，他們考察了β-炔酮中羰基對該反應的影響，將羰基換作烷氧基時，該反應不能進行，表明羰基在該反應中必不可少。其次，他們利用1,2-二苯乙炔作為底物在標準條件下進行反應，沒有檢測到目標化合物2-氟-1,2-二苯基乙烷-1-酮的生成，而二苯乙酮在標準條件下也不能參與反應，由此說明銀催化條件下炔烴發生加成反應生成氧鎓離子中間體是該反應重要的步驟。接下來，作者又以β-炔酮與NFSI在標準條件下與苯肼混合進行反應，得到了單氟代的1,5-二羰基化合物，該結果表明β-炔酮中炔烴結構單元的氟化反應優先於炔烴的水合和第二次C(sp3)-H的氟化。氘代實驗證實了新形成的C-H鍵中氫來自於水。

基於以上驗證實驗和相關文獻的報道，作者提出了二氟水合反應可能的反應機理。首先，Ag催化劑作用下，β-炔酮通過6-endo-dig氧環化反應生成氧鎓離子中間體A，在NFSI的氧化條件下生成烯基-AgIII氟化物中間體B。中間體B通過還原消除和氫轉移過程轉化為氟代異苯並吡喃D，D在AgI和NFSI的氧化共催化條件下生成AgIII絡合物中間體E，經過配位交換和還原消除得到二氟代異苯並吡啶鎓中間體G。最後，水進攻二氟代異苯並吡啶鎓中間體G，開環後非對映選擇性地得到二氟代1,5-二羰基化合物。作者通過LC-MS分析對該反應進行了跟蹤實驗，成功檢測到中間體B和D的生成，進一步證實了該反應機理的合理性。相關研究成果發表在Chemical Communications上，文章的第一作者是博士研究生朱亦龍。

屠樹江和姜波教授研究團隊發展了一類新型的銀催化β-炔酮的氧雜環化反應，原位生成異色烯離子與NFSI反應，合成了一系列結構多樣的1,5-二羰基異色烯衍生物，實現了雙C(sp3)-F鍵的構建。該方法能兼容多種官能團且選擇性好，取代基的位阻效應能有效控制反應的非對映選擇性。接下來作者還將繼續探索該策略，設計β-炔酮與不同試劑如自由基、親電試劑或環加成受體進行串聯反應，合成傳統方法難以實現的稠合異色烯分子骨架。

該論文作者為：Yi-Long Zhu, Ai-Fang Wang, Jian-Yu Du, Bo-Rong Leng, Shu-Jiang Tu, De-Cai Wang, Ping Wei, Wen-Juan Hao and Bo Jiang

Ag-catalyzed difluorohydration of β-alkynyl ketones for diastereoselective synthesis of 1,5-diconboyl compounds

Chem. Commun.,2017,53, 6397, DOI: 10.1039/C7CC02088K

導師介紹

屠樹江

http://www.x-mol.com/university/faculty/11152

姜波

http://www.x-mol.com/university/faculty/11174

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