新研究發現癌症頑固存在的「秘密」！

【腫瘤成癮性的新觀點】Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所（SBP）和加利福尼亞州聖地亞哥分校的研究人員已經表明，通過消除周圍基質組織中的p62蛋白，腫瘤可以確保更可靠的營養供應。具體來說，p62缺陷可幫助腫瘤和間質（腫瘤外的支持組織）生存和生長，儘管被剝奪了谷氨醯胺這種必需氨基酸。

該研究於10月5日在細胞代謝中發表，表明腫瘤基質中的p62通路可能是潛在的抗癌靶點。 SBP的NCI指定的癌症中心教授和本文的資深作者Maria Diaz-Meco博士說：「癌症傳統上一直以針對癌基因成癮的化學療法（腫瘤用於生存的致癌信號）進行治療。 「我們正在研究非致癌成癮，這是非突變基因的功能，也有助於許多癌症的生存。」

Diaz-Meco解釋說：「例如，基質不是癌症，而是支持腫瘤的重要組成部分。 「我們認為，不僅在突變的腫瘤細胞中，而且在基質中靶向代謝將是尋找新療法的一種方法，無論癌症的突變如何。」

腫瘤必須開發獨特的機制來確保足夠的營養供應。為了做到這一點，他們重新連接周圍的組織，特別是基因中與癌症相關的成纖維細胞，被劫持以進行腫瘤的招標。基本上，癌症改造了它的巢。

「營養出現供應壓力會怎麼樣？」 Diaz-Meco問道。 「腫瘤的營養物質越來越受到限制，腫瘤消除了基質中的p62，使基質更具攻擊性，更具炎症性，並能夠支持該疾病。」

這是癌症中的常見策略，因為p62通常在乳腺，前列腺，肝臟和其他腫瘤的基質中缺失。

Diaz-Meco，以及同事作者Jorge Moscat博士，SBP的NCI指定癌症中心的教授兼副主任，加州大學聖地亞哥分校生物工程副教授Christian Metallo博士認為，這種基質支持可以提供干擾腫瘤供應線的引人注目的方法。因為腫瘤沉迷於這些機制，所以有可能將其靶向，而不會遇到顯著的阻力。

Diaz-Meco說：「這提供了利用腫瘤脆弱性的新策略。」 「我們希望靶向非致癌成癮者會產生較少的抵抗力，因為基質在基因穩定過程中並不像腫瘤細胞在侵襲性治療中那樣發生突變。」

在研究中，研究小組發現，減少p62可增加ATF4，一種必需的轉錄因子蛋白，指導細胞適應營養物質在腫瘤微環境中的優勢。 ATF4水平僅在基質中改變，在上皮細胞中保持不變，而與p62水平無關。

沒有ATF4，無谷氨醯胺介質中的基質細胞停止生長。進一步的探索表明，p62在分解ATF4方面發揮了關鍵作用，占低谷氨醯胺水平的較高水平。

最終，失去p62並獲得ATF4激活產生氨基酸天冬醯胺的複雜途徑，其允許基質細胞和最終的腫瘤細胞生存和生長，儘管處於營養不良的條件。從治療角度來看，這迫使腫瘤變得依賴於這一途徑，使得ATF4成為潛在的易受到破壞癌症生長的脆弱性。

到目前為止，由於其在腫瘤上皮細胞中的作用，p62僅被視為癌症啟動子。它在基質中起著不同的作用，強調了這些分子關係的複雜程度。作者認為現在是更加重視基質及其如何支持腫瘤進展的時候了。

Diaz-Meco說：「基質的作用不足，」幾乎沒有關於基質代謝如何影響腫瘤生長的論文，我們真的需要更多地了解這種基本的重新布線來開發更有效和更少毒性的治療機會。」 （sunshine2015 206966）

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