專訪｜武漢病毒所鄢慧民：10年堅持，我們完成了抗齲疫苗的二代優化

醫學上將一種由細菌感染引起的慢性進展性損傷牙齒牙釉質乃至牙本質的口腔疾病稱為齲病或齲齒，嚴重時甚至會造成牙齒喪失。對此，科學家們希望能夠研發出「抗齲疫苗」，實現一勞永逸式的主動預防。

武漢病毒研究所走到了這一梯隊的世界前列。該研究所鄢慧民帶領團隊開發出最新的第二代重組蛋白抗齲疫苗，能夠以更安全、更有效、更經濟、更簡便的方式預防和控制齲齒。「這是一項歷時10年的項目，背後是整個研究團隊堅持不懈的努力」，鄢慧民這樣說。

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專訪一開始，鄢慧民先給我們分析了傳統預防齲齒的主要方式，以及抗齲疫苗帶來的不同之處。

已有研究表明，變形鏈球菌（Streptococcus mutans）是造成這一細菌性疾病的主要病原菌，由它代謝產生的乳酸會讓牙釉質脫鈣，從而損傷牙齒和牙髓，最終導致病變。

通常，我們對齲齒的預防多依賴於「維持口腔衛生」「少吃甜食」等傳統經驗型方式，例如採用氟化物增強牙礦化並抑制致齲菌防齲、日常刷牙清除口腔食物殘渣和牙表面致齲菌、減少口腔殘留糖量以便控制致齲菌糖代謝產酸量等等。

「這些方式屬於化學或物理方式，都有一定程度的防齲作用，但是屬於被動預防，效果並不穩定且不能一勞永逸。」 鄢慧民解釋道，「抗齲疫苗則是通過調動機體的免疫系統，特異控制口腔致齲菌的數量及其在牙齒表面的定植，最終實現主動預防。」

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那麼，抗齲疫苗又是怎樣起作用的呢？

免疫學研究早已證明，機體主要的防齲效應因子，是口腔唾液中特異的IgA抗體。所以，抗齲疫苗的預防思路很簡單：通過疫苗接種激發足夠的特異IgA抗體！

實現這一思路的關鍵在於誘導包括變形鏈球菌纖維樣表面黏附素（PAc）、糖基轉移酶（GTF）、葡聚糖結合蛋白（GBP）在內的抗原靶標特異的口腔黏膜IgA應答。

但是，大多數在研的疫苗在常規劑量下難以誘導機體產生足夠強的唾液IgA應答，且成本高昂，安全性和有效性均難以控制。迄今為止，國內外尚未有抗齲齒疫苗上市！

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2006年，鄢慧民研究員加入武漢病毒研究所，建立黏膜免疫學科組。他帶領課題組長期從事黏膜IgA功能的研究，對黏膜IgA抗體的特性、產生及作用機制等有比較深入的了解。談及抗齲疫苗的研發歷程，鄢慧民坦言：「我們經歷了整整十年的努力。」

第一階段，研製免疫佐劑

在這一階段，研究團隊選擇了一種細菌來源的蛋白——細菌鞭毛素蛋白（flagellin）作為輔助增強刺激產生IgA抗體的黏膜佐劑，並藉助基因工程技術重組改造、優化鞭毛素蛋白，最終篩選到多種具有獨特效能、可作為優良黏膜佐劑的蛋白分子。

第二階段，將適當的免疫佐劑應用於抗齲疫苗

經過前期的摸索和積澱，研究團隊將鞭毛素蛋白佐劑應用於齲齒疫苗，進行重組PAc (rPAc)為免疫原的融合蛋白KF-rPAc的設計和免疫策略研究。2015年，他們成功研發出具有高效防齲、抑齲效果的第一代抗齲疫苗（KF-rPAc），相關研究成果發表於口腔醫學領域權威專業雜誌《牙科研究雜誌》（Journal of Dental Research）。

2017年，團隊又完成了一次突破：在第一代的基礎之上又研製出更有效的第二代抗齲疫苗（KFD2-rPAc），它大大減少了鞭毛素蛋白本身的免疫原性和與TLR5相關的炎症反應，在成本、工藝、安全上更佔優勢，更適合進行臨床研究和應用。

更有意思的是，抗齲疫苗屬於黏膜疫苗，即「無針疫苗」（needle-free）。它可以通過鼻內黏膜無創滴注或直接噴霧，甚至可以自行接種，既安全又方便。

鄢慧民認為，相比於傳統的注射接種型疫苗，黏膜疫苗研發麵臨的挑戰包括技術的革新和改進、疫苗應用觀念的改變。

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鄢慧民團隊研發的抗齲疫苗已獲得中國知識產權局和美國商標專利局的專利授權，具有獨立知識產權。專訪中，鄢慧民告訴我們，下一步，將計劃開展疫苗的臨床前研究，推進臨床實驗申報，力爭疫苗早日在臨床上「一展身手」。

「平淡造就非凡」——無論多優秀的科學家，在整個研究生涯，或者探索未知科學世界的過程中，都會面臨枯燥、重複、失敗等科研常態。耀眼學術成果的背後，更多的是一份努力和堅持。

在鄢慧民的心裡，科研是一種職業，而且是一種專業要求相對較高的職業。他認為，「科學研究的成功並沒有定論！大大小小的科學發現和發明都是成功，都是對人類探索認識自然、認識自我有所貢獻的。」

他這樣總結道：「我們需要儘力完成職業生涯中應該完成的事。於我而言，即做一些有科學意義的研究以及可能應用的新嘗試。」

關於鄢慧民

中國科學院武漢病毒研究所病毒學國家重點實驗室研究員、病毒病理研究中心主任、黏膜免疫學科組組長。先後主持或承擔過國家自然科學基金、傳染病國家重大專項、國家重點研發計劃、中德合作基金等課題。主要研究結果發表在Journal of Virology，Journal of Dental Research等專業雜誌，並獲得國內國際授權專利6項。

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