2017年諾貝爾生理學與醫學獎：發現了生物鐘的原理——控制人體晝夜節律的分子機制

2017年諾貝爾生理學或醫學獎得主:傑弗里·霍爾(Jeffrey C. Hall)、邁克爾·羅斯巴什(Michael Rosbash)和邁克爾·揚(Michael W. Young)。

他們的研究為何重要？

經過數十年的研究，科學家確定了管理細胞內部節律的機制，並因此發現了基於同樣機制運作的人體和其他多細胞生命體內生物鐘的奧秘。

諾貝爾獎委員會成員指出：「我們體內的生物鐘會根據白天的不同階段，極其精確地調理我們的身體機能，它管理著行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝等關鍵功能。」

三位科學家研究的是果蠅，它體內一種叫「period」的基因似乎控制著它的晝夜節律，當改變了這種基因之後，果蠅的節律就消失了。

但「period」是什麼，它又如何起作用呢？這些問題可不只和果蠅有關係：包括人類在內的生命體都以 24 小時為一個周期的節律運作，它不僅控制著睡眠和失眠，而且還控制了一些基本生理機能，如血壓、心率、警覺性、體溫和反應時間。

1984 年，科學家分離出了「period」基因，發現細胞利用它合成的蛋白質會在夜間睡眠過程中不斷積累。到了白天，這種蛋白質就又隨著果蠅的醒睡周期逐漸減少。

科學家認為，在白天，這種被他們稱為 PER 的蛋白質就會阻止「period」基因發揮作用。由於 PER 蛋白質會在白天分解，因此下一個夜晚時，「period」基因恢復運作，指導 PER 蛋白質的合成。

這個控制 PER 蛋白質積累的系統還涉及到其他幾種蛋白質，其中包括一種附著在 PER 蛋白質上、幫助屏蔽「period」基因的蛋白質，以及減緩 PER 蛋白質合成過程的蛋白質。

科學家們對這一生物系統進行了進一步的探索，發現了它還有其他組成部分，尤其是其中某個部分會允許光線影響 24 小時的周期節律。

諾貝爾獎委員會說，他們的工作非常關鍵，因為人的生活方式和內部計時員控制的節律不一致，比如由於坐飛機跨越大西洋而倒時差，會影響人的健康，時間久了還可能導致各種疾病的發病風險升高。

獲獎者都是誰？

傑弗里?霍爾 1971 年在華盛頓大學獲得博士學位。1974 年，他到布蘭迪斯大學任教，現在是一位榮譽退休的生物學教授。

邁克爾?羅斯巴什 1970 年在麻省理工大學獲得博士學位。從 1974 年開始，他一直在布蘭迪斯大學任教，他現在在那裡擔任生物學教授，並且是神經科學榮譽教授。

邁克爾?揚 1975 年在德州大學奧斯汀分校獲得博士學位，他現在是紐約洛克菲勒大學基因學教授。

羅斯巴什、揚和霍爾

不管是誰，只要曾以500節(約272m/s)速度向東或向西飛上幾小時，就會親身經歷體內生物鐘與身體感知時間不符的感覺。調整時差有時需要一個星期——取決於大腦深部的主生物鐘是否需要根據外部天黑的時間，協調身體或大腦想要睡覺的時間。然而，在過去幾年中，科學家相當驚訝地發現，身體除了需要大腦中的主生物鐘外，還需要存在於肝臟、胰臟等器官和脂肪組織中的局部生物鐘。如果任何一個外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導致肥胖、糖尿病、抑鬱症和其他複雜疾病。

如今，研究者已經闡明了生物鐘在代謝失調過程中扮演的角色。這是生物鐘領域迄今為止最重大的進展。所謂代謝，是指機體將食物轉化為能量加以利用，或是轉變為脂肪儲存起來以備後用的一系列過程(在這一領域，人們有過很多驚人的發現，比如就對體重的影響而言，何時用餐與攝入何種食物可能同等重要)。當然，單用晝夜節律理論並不能對複雜疾病的所有方面都加以解釋，不過如果我們忽視了多個身體內的生物鐘，就會處於危險之中。關於生物鐘的知識在快速積累，這將改變未來診斷和治療疾病的方式，同時也會讓人們更好地維繫自己的健康。

大腦中的主生物鐘

無論是複雜生物還是簡單生物，所有地球上的生命都受晝夜節律的控制，以適應24小時的晝夜周期。甚至最早出現在地球上的生命藍藻(單細胞的藍綠色藻類，廣泛分布於不同的棲息地中)也有生物鐘存在的跡象。藍藻通過光合作用從陽光中獲取能量，並利用二氧化碳和水生產有機分子和氧氣。

在內部生物鐘的作用下，藍藻在日出之前即可提前動員光合系統。這一特性令其能在日光一出現的時候就可以攝取能量，比那些純粹依靠光線啟動光合系統的生物先走一步。與之類似，日落之後，藍藻的光合系統亦會遵循生物鐘的指令而關閉。這避免了夜間無用的能量等資源被無謂浪費。節約下來的能量和資源可轉而用於更適合在夜間進行的工作，比如DNA的複製和修復，DNA可能在白天因陽光中的電離輻射而受損。

有些菌株的生物鐘基因發生了突變，這些細菌的節律周期(又叫周期長度)因此由常見的24小時變成了20或22個小時，甚至30小時。1998年，美國范德比爾特大學的卡爾·約翰遜(Carl Johnson)和同事發現，在自然條件下，符合環境光周期的藍藻比周期異常的同類更有優勢。比如在24小時的晝夜周期中，正常的藍藻較22小時周期的同類生長得更快，分裂也更成功。不過當研究人員將晝夜周期人工調節至22小時後，情況就完全顛倒過來，突變組藍藻變得更具優勢。這些實驗第一次清楚地顯示，內部的代謝節律與環境周期相匹配會增強物種的適應性。

儘管調控人類生物鐘的基因與藍藻並不相同，但我們的晝夜節律與這些藍藻卻有很多相似之處。這表明二者的生物鐘是為了滿足同樣的生理需求與功能，各自獨立進化而來的。

外周生物鐘

起初，研究者假設，機體內只有一個生物鐘扮演著節拍器的角色，可以調節無數生理過程。在1970年代，科學家找到了這個假想中的生物鐘，發現它位於大腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus)，即視神經交叉點的上方。然而大約15年前，研究者在其他器官、組織和單個細胞中，發現了次要生物鐘調控的跡象。研究人員開始發現，有證據表明，活躍在大腦中的生物鐘基因在肝臟、腎臟、胰腺、心臟等組織的細胞中也會周期性地表達和關閉。我們現在知道，這些細胞生物鐘在多個組織中調控著3%~10%的基因的活性--某些時候，這一比例可能達到50%。

幾乎與此同時，許多科學家開始研究晝夜節律與衰老的關係。圖雷克曾要求埃米·伊斯頓(Amy Easton，當時是美國西北大學的研究生)在生物鐘基因發生突變的小鼠身上進行一系列實驗。在檢測老齡小鼠的日常奔跑行為時，伊斯頓發現生物鐘基因發生突變的小鼠更易發胖，爬上籠子中的轉輪也更加困難。這一發現提醒我們將一些研究的重點放在代謝與晝夜節律上。經過一系列實驗，我們的研究結果最終發表在2005年的《科學》雜誌上。這項研究表明，生物鐘基因的突變與肥胖及代謝綜合征(代謝綜合征指一系列生理異常，會增加攜帶者的心臟病和糖尿病風險)的發生有關。一個人出現以下癥狀中的三種，即可診斷為代謝綜合征:大量脂肪堆積在腹部，而非臀部;血液中甘油三酯的水平高;血液中的高密度脂蛋白(亦稱好膽固醇)含量很低;血壓較高;血糖水平較高(說明機體的血糖控制出現了問題)。

這項研究讓科學家更加關注晝夜節律對代謝的影響。之前對倒班工人(他們的生物鐘與正常晝夜節律長期不吻合)的研究表明，他們患上代謝、心血管及胃腸道疾病的風險比一般人高。不過，這些倒班工人普遍存在一些不健康的習慣，比如睡眠不足、飲食不良及缺乏鍛煉等。因此，二者到底何為因，何為果，令人難以分辨。在基因突變小鼠中進行的研究為我們提供了生物鐘與代謝健康的遺傳學證據，這有助於推動晝夜節律研究進入到更加精確的分子層面，繼而得到更確定的結論。

生物鐘與代謝

在研究者認識到晝夜節律有助於調節代謝之後，他們很快開始研究位於肝臟的外周生物鐘。肝臟在代謝調節中扮演了關鍵角色。2008年，哈佛大學醫學院的卡特婭·拉米亞(Katja Lamia)、凱-弗洛里安·斯托奇(Kai-Florian Storch)及查爾斯·韋茨(Charles Weitz)用小鼠開展了研究。在這些小鼠(與人類不同，小鼠晝伏夜出，但其醒睡周期仍然受生物鐘調控)的肝臟細胞中，一個非常關鍵的生物鐘基因被敲除了，本質上，這些小鼠的肝臟生物鐘已不復存在，但機體其他部位的生物鐘依舊正常。研究者發現，小鼠在白天睡眠時(這期間小鼠也不怎麼吃東西)，會經歷更長的低血糖期。低血糖相當危險，因為如果大腦沒有足夠的葡萄糖滿足能量供應的話，會在幾分鐘內停止運轉。

不同組織中生物鐘功能的一個關鍵之處:它們扮演的角色可能迥然不同。例如，肝臟和胰腺中的生物鐘甚至調控著完全相反的生理過程。然而，當這些組織中的生物鐘被整合為一個功能性系統之後，它們又可以精確同步，以維持機體的穩態。這使得機體在面對外部多種環境時，內部的重要分子能夠保持相對穩定的水平。進一步說，大腦中的主生物鐘就如同管弦樂隊的總指揮。在它的作用下，眾多外周生物鐘就像樂手，彼此之間琴瑟和鳴，之於環境亦應對有序，最終使得整個系統完美運行。

生物鐘的多種功能

研究者的另一個重要發現是，一些組織中的生物鐘可以對多個生理過程施加影響。的確，每個生物鐘都能調控多個生理過程。例如，肝臟生物鐘負責調控葡萄糖產生與代謝的整個基因網路。此外，在2011年，賓夕法尼亞大學的研究者米奇·拉薩爾(Mitch Lazar)和同事發現，肝臟生物鐘還決定著脂肪在肝臟細胞中的蓄積數量。

最近，西班牙穆爾西亞大學的瑪爾塔·加爾萊(Marta Garaule)與哈佛大學的弗蘭克·舍爾(Frank Scheer)領導的一項針對節食者的研究表明，午餐時間與減肥能否成功存在關聯。他們發現，在節食減肥時，較早吃午飯的人更容易降低體重。為了驗證進食時間對肥胖、糖尿病及相關疾病的影響，應當進行更多的臨床研究方才有說服力，不過這些發現提出了一種可能性:調整進食時間，在未來或許能成為一種全新的、無須服藥的、對標準療法有助益的補充治療手段。

節律醫學

除了深入挖掘生物鐘基因與代謝失調之間的關係，研究者最近還在探索晝夜節律與其他疾病的關係上取得了令人興奮的成果。科學家已發現，晝夜節律紊亂與心臟病、胃病、多種癌症、神經疾病、神經退行性病變以及精神疾病存在關聯。另外，多項小規模研究表明，在某些時候，在已有抑鬱傾向的人群中，睡眠周期的紊亂很有可能是嚴重抑鬱的病因而非僅是癥狀。與此類似的是，研究者過去5年在小鼠和倉鼠身上進行的實驗顯示，一些類似長期時差紊亂的病症會削弱動物的學習和記憶能力，並破壞大腦特定區域的神經結構。

如果我們對機體生物鐘的角色有了更深的理解，有可能讓醫學發生一場徹底的革命。如果把如何讓生物鐘發揮最佳功能(比如在24小時的節律中，什麼時候開始或結束合成葡萄糖效果最好)的相關知識納入醫學領域，我們就能拓展出一個新領域，我們稱之為節律醫學(circadian medicine)。我們相信，如果能將晝夜節律和醒睡周期的相關信息與對疾病的診斷和治療更有效地整合在一起，那麼醫生將能更好地改善健康、預防疾病，將患者所需的療法療效最大化。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 哲學與詩意 的精彩文章: