麻醉與發育中的大腦系列之二 先天性心臟病患兒認知功能障礙——麻醉和鎮靜的影響

上海兒童醫學中心

引 言

隨著經濟的小康，醫療條件衛生條件的發展，心血管手術、麻醉、監護技術和器械的進步，越來越多的先天性心臟病患兒有機會接受手術治療，為挽救生命和改善預後，手術時年齡越來越小。

先心病患兒在手術前將接受諸如心電圖、超聲心動圖、CT、MRI、心導管術檢查等等，手術過程中涉及體外循環、術後較長時間ICU氣管插管機械通氣過程以及隨訪期心電圖、超聲心動圖檢查。圍術期多次、反覆的鎮靜、全麻，外加基礎疾病，先心病患兒的生長發育、認知功能、學習能力已經成為專業醫護人員關注的熱點。本文對回顧、總結目前所了解的鎮靜、麻醉先天性心臟病患兒神經毒性及其對發育中的大腦的影響。

現有資料回顧

眾所周知，改變意識的鎮靜藥物具神經毒副作用，孕婦酗酒和濫用精神類藥物會對發育中的胎兒產生不良影響。和酒精相似，大多數麻醉劑通過NMDA和GABA-A受體機制發揮作用。2003年學者對7天齡大鼠進行研究，聯合使用咪達唑侖，笑氣和異氟烷6h後導致短期的和長期的神經發育異常，提示常規麻醉可能對兒童造成傷害，這是一篇標誌性文章。隨後的研究發現包括靈長類在內的幾種動物有相似現象。對非人靈長類動物進行的多項研究發現神經細胞凋亡、少突膠質細胞變性，神經炎症、突觸和神經元減少會導致嚴重、長期的神經認知功能障礙。但不能將幼齡動物的研究結果直接推廣到人類：難以確定兩者間麻醉藥物的等效劑量；難以確定兩者是否具有相似的神經發育脆弱期。動物研究參見愛兒小醉之「全身麻醉對發育大腦的神經毒性研究進展」篇。

人類/轉化研究

已有嬰兒期麻醉、鎮靜的研究發表，這些回顧對研究存在麻醉、監測記錄不完善和樣本量小的問題，參見愛兒小醉之「全身麻醉對發育大腦的神經毒性研究進展」篇。

Kalkman等人研究了6歲之前（n=314）泌尿手術患兒，發現與大齡兒童相比，

對先心臟病兒童的影響

先心病患兒通常需要在鎮靜或全身麻醉下行多種診斷性檢查，如心導管檢查、CT和超聲心動圖等，先心病患兒需要在麻醉下進行診斷性檢查的數量正在增加，但患兒年齡趨向於更小。

麻醉藥物的選擇影響神經認知的研究結果存在矛盾，體外循環期間有關麻醉藥物安全性的兒科數據非常有限。在小豬的低流量心肺轉流和停循環期間，與鎮痛藥物和氟哌利多相比，地氟烷有神經保護作用。最近有學者對大動脈轉位手術和主動脈弓重建手術後的神經發育進行研究，認為神經發育功能減退除基礎疾病和手術因素外，咪達唑侖總劑量也產生負面影響。另一項對135名先心病手術嬰兒的研究，在後期隨訪神經認知功能時發現，患兒服用苯二氮卓類藥物或水合氯醛的總天數與後續較差的神經發育有關，但影響不大；藥物總劑量不與之相關。

有研究認為，對嬰兒不良神經認知功能影響最大的因素，包括單心室，術中低溫，產前診斷和氯胺酮的使用。然而，鑒於這些臨床因素，氯胺酮的使用與神經認知功能障礙之間的聯繫不再具有統計學意義；同時，儘管氯胺酮可能對神經發育產生不良影響，但其對血流動力學影響較小，故病情複雜且不穩定的患兒經常應用氯胺酮。

麻醉引起的神經毒性很大程度上與GABA氨基丁酸能藥物和NMDA拮抗劑的聯合使用有關，右美托咪定不屬於上述兩者。研究顯示，右美托咪定呈劑量依賴性地減少新生大鼠神經元凋亡。這是迄今為止唯一所知的關於麻醉引起的細胞死亡和神經認知功能障礙保護性干預的研究，但仍需更多的動物和前瞻性人類研究驗證。

結 論

心臟手術是先心病治療的理想選擇，麻醉和鎮靜除引起心血管、呼吸系統併發症外，對神經認知功能影響的評估甚少。動物和人類的研究都發現反覆的麻醉暴露會對大腦發育造成不良影響。雖然這種風險在對人類的研究中說服力較弱，但仍應關注麻醉藥物對先心病患兒大腦發育造成的未知風險，同時必須權衡取消或延遲手術的潛在危害。每個患兒治療方案的選擇必須根據年齡、手術類型、緊急程度和其他健康因素進行個體化評估。

小 愛 說

一個患複雜先心病的嬰兒在手術之前，首先會經歷超聲心動圖檢查、ECG檢查，MRI或CT檢查有時甚至心導管檢查才能獲得精確診斷為手術治療提供依據。為了避免大量X線暴露，心導管作為先心病心臟結構診斷手段已日漸減少，被無創的心臟超聲、MRI以及較少傷害的CT所替代，同時減少了患兒的麻醉次數。但在某些情況下，患兒可能同時需要幾種鎮靜的檢查包括鎮靜失敗的可能，因此鎮靜可能一次、甚至多次，特別是青紫型先心患兒，這就意味著在極端情況下，有的患兒短時間內可能2天甚至3天重複鎮靜。此後患兒經歷手術、體外循環、低溫或深低溫停循環、監護室呼吸機治療等等，體格發育遲滯、認知功能、學習能力受影響，的確應該作為先心病治療過程中重要的預後指標來評估。

麻醉、鎮靜藥物除了經常引起複雜的血液動力學改變外，目前來越多地關注其可能產生神經毒性致神經認知功能障礙的問題。然而，需要麻醉、鎮靜進行診斷、治療的先心病患兒數量正在增加，年齡越來越小，而且重複使用這些藥物對發育的大腦累積效應未知。目前，沒有一種麻醉方案時萬無一失的。根據現有證據，考慮到所有常用的鎮靜、麻醉藥物對先心病患兒潛在的神經毒性作用，圍術期外科、麻醉、內科醫生應審慎對待，有告知患兒家庭基礎疾病、手術、體外、麻醉、監護室對患兒發育影響的義務，更有權衡利弊、全面而整體地認識手術意義的宣教的責任。

(編譯 賀盼 審校 陳怡綺)

參考文獻

1. Char D, Ramamoorthy C, Wise-Faberowski L. Cognitive dysfunction in children with heart disease: the role of anesthesia and sedation. Congenit Heart Dis. 2016;11:221-229.

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