Nature：乳腺癌易感基因BRCA1-BARD1促進RAD51介導的同源DNA配對

2017年10月4日，Nature在線發表乳腺癌易感基因的新機制：BRCA1-BARD1促進RAD51介導的同源DNA配對。

自20多年前發現BRCA1突變與家族性乳腺癌和卵巢癌相關以來，相關研究亦發現了BRCA1涉及各種生物過程，包括mRNA剪接和microRNA生物合成、DNA損傷信號傳導，細胞周期檢查點，避免轉錄複製，以及DNA雙鏈斷裂（DSB）通過重源重組修復。但BRCA1在這些過程中的作用仍然大多未定義，其主要原因是因為難以獲得高質量的生物化學分析蛋白質製劑。該研究開發了一種強大的系統，用於在昆蟲細胞中共同表達BRCA1和BARD1，並獲得BRCA1-BARD1進行生物化學檢測的方案。

腫瘤抑制複合物BRCA1-BARD1通過同源重組功能修復DNA雙鏈斷裂。在這個過程中，BRCA1-BARD1促進DNA末端的核酸水解切除作用，以產生用於招募另一種腫瘤抑制複合物BRCA2-PALB2和重組酶RAD51的單鏈模板。

該研究檢測純化的野生型和突變型BRCA1-BARD1，通過以下幾個方面：

DNA結合BRCA1和BARD1

RAD51與BRCA1-BARD1的相互作用

BRCA1-BARD1增強同源DNA配對

BARD1-RAD51相互作用的功能相關性

BRCA1-BARD1-RAD51複合物的細胞作用

BRCA1在RAD51介導的DNA配對中的作用

證實了BRCA1和BARD1都可與DNA結合，並與RAD51相互作用，BRCA1-BARD1亦可增強RAD51的重組酶活性。具體來說，BRCA1-BARD1促進突觸複合物的裝配，而RAD51是介導DNA接頭形成的必須中間體。該研究表明BRCA1和BARD1是激活RAD51必不可少的。但值得注意的是，BRCA1-BARD1突變會弱化與RAD51的相互作用，從而使受損細胞中的同源重組和DNA修復調節受損。該研究結果確定了BRCA1-BARD1在同源重組較晚期時的作用，這是腫瘤抑制因子的一個屬性，該屬性的複合物可靶向用於癌症治療。

該研究使我們了解了BRCA1-BARD1的突變如何影響其DNA損傷修復和腫瘤抑制功能，研究者也注意到，攜帶RAD51相互作用域的BRCA1的區域在癌症中被頻繁地突變，並且該域的缺失刪除了BRCA1-BARD1的活性RAD51所介導的DNA鏈侵襲，這對於確定致病突變對BRCA1-BARD1功能的影響是有價值的。該研究的發現可能有助於指導乳腺癌，卵巢癌和其他癌症靶向治療的發展。

參考文獻：

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