美容利器，竟然也是癌症幫凶！這幫科學家靠消滅體內玻尿酸治療癌症，一日拿下20億美元訂單｜奇點實力派

據說每年十一小長假都有不少愛美的女性選擇去美容，一是因為溫度適宜，二是時間長可以好好休養。說起美容，我們不得不說大名鼎鼎的玻尿酸，或者叫它透明質酸（Hyaluronan）。透明質酸是兩種不同的糖類串聯起來、不分叉的高分子物質。長相就類似下面這個熊樣。

可別小瞧這玩意兒，它的吸水、鎖水能力超級強。估計可以趕上尿不濕。

透明質酸從細胞內分泌到細胞外，迅速鎖住水分，充滿整個細胞間隙，在關節之間或者肌肉組織之間起到很好的潤滑作用。這大概也是注射玻尿酸之後能夠保持皮膚彈性的一個重要原因。

不過，這個深受廣大美女們熱愛、美容界熱捧的透明質酸，其實還是癌症發展及耐葯的幫凶！

科學家們在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌和前列腺癌等癌症中，都發現了腫瘤微環境中含有大量的透明質酸！例如，乳腺癌腫瘤侵襲性邊緣的透明質酸濃度是周圍正常組織中透明質酸濃度的4.4倍[1]！而且腫瘤裡面的透明質酸濃度越高，腫瘤的惡性程度越高，越難治[2]。

透明質酸，這種由雙糖單位重複排列形成的長鏈大分子物質，一方面靠著它所含的大量親水基團及一定的黏性，增加了腫瘤間質的滲透壓、壓迫腫瘤脈管系統，導致腫瘤內部缺氧，利於腫瘤的生長、不利於藥物的擴散；另一方面還會跟腫瘤細胞表面的CD44分子結合，二者聯合起來促進了腫瘤細胞的遷移和擴散[2]！

透明質酸簡直就是大魔頭啊！

那麼，有沒有消滅這個大魔頭的辦法呢？還真有！那就是用透明質酸的剋星——透明質酸酶！

它能打碎透明質酸的長鏈結構，降低它的黏性，掃除了藥物擴散的障礙，讓藥物更容易進入到腫瘤組織中。早在上世紀80-90年代，科學家們就開展了大量的臨床試驗，採用透明質酸酶結合化療藥物治療包括乳腺癌、腦癌、黑素瘤和肉瘤在內的各種癌症[1]。

不過，此時採用的透明質酸酶是牛源的，純度還不到1%，接近1/3的患者對這種牛源的酶發生了過敏反應，這就大大限制了透明質酸酶在癌症治療中的研究及應用[1]。

難道我們對此束手無策了嗎？當然不是！

成立於1998年位於美國加州聖地亞哥的Halozyme Therapeutics，開發出的專利技術，人同源重組透明質酸酶（rHuPH20）就成功解決了這個問題！

這項技術由該公司的創始人之一，Gregory I. Frost博士，帶領團隊完成。這種酶採用DNA重組技術，將人透明質酸酶基因PH20整合到體外培養的細胞中，由細胞分泌產生，再經過純化，純度是牛透明質酸酶的100倍，除了純度極高外，還是純人源的，消除了可能由動物成分攜帶病原體傳播疾病的風險，所以更安全。此外，它能在中性pH條件下就被激活發揮作用，更適合在生理條件下使用[3]。

公司創始人之一，Gergory I. Frost博士

2005年12月，美國FDA 批准rHuPH20用作佐劑以增加其他注射藥物的分散和吸收[1]。不過，當時的rHuPH20由於半衰期短，容易被降解，並不是特別好用。2010年，Frost博士又帶領團隊給rHuPH20加了個聚乙二醇（PEG）做的外套，打造出PEGPH20，成功將rHuPH20半衰期從不到3分鐘，延長到了10.3小時[4]。

這個穿著聚乙二醇馬甲的rHuPH20確實很酷，當它隨藥物一起進入腫瘤組織之後，它可以迅速降解透明質酸。

充斥著透明質酸的腫瘤血管被擠壓的很細，當透明質酸被透明質酸酶降解後腫瘤血管恢復正常，藥物可以順利進入腫瘤內

在前列腺癌異種移植的小鼠中，PEGPH20降解了透明質酸，導致腫瘤微環境滲透壓的降低並增加了腫瘤血管灌注。研究表明，只使用PEGPH20就可誘導抗腫瘤反應。PEGPH20還增強了共同給葯的化學療法（多西紫杉醇和脂質體多柔比星）抗癌活性[4]。目前PEGPH20正在與目前大熱的免疫檢查點抑製劑聯用。

PEGPH20目前正在於PD-1/L1抗體聯合開發

除了以上的特點外，rHuPH20還有一個極大的亮點就是，它能將靜脈注射藥物轉為皮下注射，這不但避免了靜脈注射時可能出現的炎症反應，還能縮短藥物擴散的時間。除了能減少患者痛苦外，也能節約醫護人員的時間，還可以降低葯企的成本，可謂是一舉多得！

於是，在這個基礎上，Halozyme開發出了ENHANZE皮下注射給葯技術平台。這個技術平台，可以快速消除皮下的透明質酸，加速藥物進入皮下血管。由於這個平台的rHuPH20沒有穿聚乙二醇馬甲，在起作用之後可以快速被降解，因此對人體傷害不大。

透明質酸酶（藍色）和藥物（黃色）一同注入皮下，透明質酸酶迅速降解透明質酸（綠色），利於藥物的擴散和吸收

2006年12月，製藥巨頭羅氏，獨具慧眼，成為第一個與Halozyme合作的公司，首先支付了2000萬美元，用作rHuPH20結合3種預定義的生物靶標開發的預付款[5]。

在之後的數年裡，Halozyme與羅氏、輝瑞、楊森、百深、艾伯維、禮來等開展了合作。就在今年的9月14日，百時美施貴寶也加入了與Halozyme合作的大軍中，並將支付預付款和未來五年內11個合作項目的里程碑付款，共計18.65億美元[6]。同一天，羅氏也宣布擴大與Halozyme的合作協議，並將支付1.9億美元[7]。

Halozyme合作方及相關合作信息

目前，與羅氏合作的曲妥珠單抗已在歐盟以外的其他國家或地區被批准用於乳腺癌的治療，利妥昔單抗體在美國、歐盟等國被批准用於多發性血液癌的治療。與百深合作的免疫球蛋白也在美國、歐盟、波多黎各及澳大利亞獲批用於治療原發性免疫缺陷。

此外，該公司的PEGPH20結合其它抗腫瘤化療藥物或單抗藥物也在進行臨床試驗。比如，PEGPH20結合紫杉醇、吉西他濱治療胰腺癌已進入III期臨床試驗，PEGPH20結合派姆單抗治療胃癌或小細胞肺癌也已進入I期臨床試驗。

Halozyme的現任CEO，Helen Torley，指出，最近的交易讓公司今年的預期收入翻了一番，她表示：「我們對目前的財政狀況非常滿意！我們公司正轉向積極的現金流狀況，估計年底將有3.8億到3.95億美元的現金，這是公司完成工作的非常健康的平衡！」 [7]

從這個製藥巨頭紛紛求合作的趨勢來看，Halozyme開發的PEGPH20和ENHANZE技術平台遲早會惠及所有癌症患者。

參考資料：

[1] Whatcott C J, Han H, Posner R G, et al. Targeting the tumor microenvironment in cancer: why hyaluronidase deserves a second look[J]. 2011.

[2] Shepard H M. Breaching the castle walls: hyaluronan depletion as a therapeutic approach to cancer therapy[J]. Frontiers in oncology, 2015, 5.

[3] Bookbinder L H, Hofer A, Haller M F, et al. A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics[J]. Journal of Controlled Release, 2006, 114(2): 230-241.

[4] Thompson C B, Shepard H M, O"Connor P M, et al. Enzymatic depletion of tumor hyaluronan induces antitumor responses in preclinical animal models[J]. Molecular cancer therapeutics, 2010, 9(11): 3052-3064.

[5]https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2006-12-06b.htm

[6]http://www.halozyme.com/investors/news-releases/news-release-details/2017/Bristol-Myers-Squibb-and-Halozyme-Enter-Global-Collaboration-and-License-Agreement-for-ENHANZE-Technology/default.aspx

[7]http://www.bioworld.com/content/enhanze-draws-bms-and-roche-money-halozyme-could-receive-2b

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