Pd/Ni催化醯胺的Hirao反應

知識 10-09

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有機膦化合物廣泛地存在於藥物分子、農業化學品和阻燃劑中。磷對過渡金屬和生物受體蛋白都具有良好的配位活性，因此可以用來設計新的化學反應、控制多種生物代謝途徑。1981年，日本大阪大學的Toshikazu Hirao教授發展了Hirao交叉偶聯反應，芳基鹵代物、磺酸酯、重氮鹽、硼酸、硅烷、有機鉍試劑、新戊酸酯、硫醚等化合物可以在Pd、Ni或者Cu催化劑的作用下發生C-X、C-O、C-N、C-B、C-Bi、C-Si和C-S鍵的斷裂，形成C-P鍵，成為製備有機膦化合物的重要方法。此外，人們還可以使用常規的格氏試劑和有機鋰試劑以及通過Michaelis-Arbuzov反應來構建C-P鍵，然而這些方法大多需要使用有毒的試劑、底物的適用性較差，反應效率也有待提高。另一方面，近年來也有文獻報道了醯胺作為底物發生過渡金屬催化的偶聯反應，醯胺的C(O)-N鍵可直接對金屬催化劑氧化加成，從而實現高選擇性的醯胺脫羰偶聯形成C-O、C-N、C-C、C-B，甚至C-H鍵。這些方法極大地拓展了氧化還原中性條件下可用於交叉偶聯反應的親電試劑的範圍，加上醯胺可以通過不同的前體簡單製備，使其成為理想的構建多種不同結構的合成子。但有效實現醯胺C(O)-N鍵的活化以及過渡金屬-醯基中間體的脫羰過程仍舊是個難題。

最近，美國羅格斯大學的Michal Szostak教授課題組報道了Pd或Ni催化醯胺的脫羰偶聯反應，以良好到優秀的收率得到芳基膦目標產物，是首例以醯胺為原料實現C-P鍵偶聯反應的方法，實現了醯胺的Hirao交叉偶聯反應。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖1. 醯胺的Hirao交叉偶聯反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先探索了Pd催化劑的參與下醯胺與亞磷酸酯的脫羰偶聯反應，使用醯胺1與二乙基亞磷酸酯2作為底物進行條件篩選，最終他們發現使用5 mol%的Pd(OAc)2作為催化劑、10 mol%的Xantphos或DPPB作為配體，並加入1.5當量的Et3N，以1,4-二氧六環作為溶劑在160 °C的加熱條件下反應，能以接近化學計量的收率得到目標產物芳基磷酸酯。隨後考慮到經濟成本，他們以更為廉價且具有良好穩定性的Ni(dppp)Cl2作為催化劑，同樣可以得到目標產物。該反應是首次報道的Pd和Ni催化劑均能參與發生的C-N鍵活化反應。

得到最優條件之後，他們對底物普適性進行了考察，反應對醯胺底物中的多種官能團都具有良好的兼容性，多種具有不同電子和空間效應取代基的醯胺都能夠順利地反應。含有芳基鹵化物、醚、腈、酯、酮、萘、二芳基化合物、苯並二氧戊烷、苯並二氧六環、烯烴、噻吩等結構的底物也具有良好的反應活性。Ni和Pd催化劑具有相似的催化活性，但是在位阻相對較大的底物中，Ni催化劑具有更好的催化活性。作者還對不同的磷酸酯底物進行考察，二丁基和二異丙基亞磷酸酯同樣具有很好的反應活性，二苯基膦可以在Ni催化劑的作用下高效轉化為三苯基膦。