limaspermidine和-kopsihainanine A的高效不對稱全合成

最新 10-09

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來自Aspidosperma和Kopsia的單萜吲哚生物鹼具有複雜的稠環結構和廣譜的生物活性，因而得到廣泛的研究。這些家族化合物的重要結構差異在於Aspidosperma生物鹼含有順式稠合的氮雜十氫化萘結構，而Kopsia生物鹼則含有反式稠合的氮雜十氫化萘結構（圖1）。

圖1. Aspidosperma和Kopsia生物鹼。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

2016年，美國加州理工學院的Brian M. Stoltz教授等人報道了Pd催化的二氫吡啶並[1,2-a]吲哚酮（DHPI）類底物的不對稱脫羧烯丙基烷基化反應，並利用具有α-季碳中心的產物進一步通過吲哚-亞銨的環化對映選擇性地發散合成了一系列Aspidosperma生物鹼天然產物。鑒於這些手性合成砌塊快速易得，並具有高對映選擇性，最近，作者嘗試進一步研究該類反應在其他天然生物鹼合成中的應用，並以此完成了(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A生物鹼的全合成。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

他們設想δ-內醯胺結構9能以Pd催化烯丙基烷基化的產物作為原料兩步反應獲得，隨後9通過負氫還原劑還原和脫水得到亞銨10，進而發生Pictet–Spengler型環化得到具有順式稠合的八氫喹啉的四環結構11，這樣的中間體可以用於進一步合成Aspidosperma家族的生物鹼，如(+)-limaspermidine。而調整合成步驟，先發生C-C鍵形成，隨後形成C-H鍵，進而通過Bischler–Napieralski型環化便得到稠合的四環亞銨中間體12，負氫還原劑還原得到反式稠合的八氫喹啉的四環結構13，13可用於(+)-kopsihainanine A及其他Kopsia生物鹼的全合成。

圖2. 吲哚-亞銨環化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先進行了(+)-limaspermidine的合成。未取代的DHPI14在LHMDS的作用下與烯丙基氰基甲酸酯進行C-醯基化反應，接著在碳酸鉀的鹼性條件下發生烷基化反應，以兩步80%的收率得到中間體16。16在Pd2(pmdba)3/(S)-(CF3)3-tBuPHOX的催化條件下以82%的產率和94%的對映選擇性得到含α-季碳手性中心的中間體17。中間體17隨後發生鋯氫化/胺化反應得到中間體18，18無需分離直接在反應體系中加入四氫鋁鋰，隨後小心用醋酸和水淬滅促進吲哚與亞胺的環化得到中間體19。19又在碳酸鉀的鹼性條件下發生哌啶的選擇性N-烷基化反應得到中間體20，三步總收率達到62%。20發生環化和負氫還原劑還原兩步反應，以72%的總收率得到氧苄基保護的limaspermidine中間體22，接下來在BF3?Et2O的作用下消除苄基，以84%的收率得到(+)-limaspermidine2。

圖3. (+)-limaspermidine的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

他們還從未取代的DHPI14出發，通過C-醯基化/Michael加成兩步反應，以兩步92%的總收率得到中間體23，23在鈀催化的條件下進行不對稱脫羧烯丙基烷基化反應，以90%的產率和92%的對映選擇性得到中間體24。24隨後進行銠催化的硼氫化/氧化反應以87%的產率得到醇中間體25，經過簡單的兩步轉化以88%的總產率得到疊氮化物中間體26。26又通過Staudinger還原反應以81%的產率得到內醯胺27產物，27在三氟甲磺酸酐/2-氯吡啶和硼氫化鈉的先後作用下以84%的產率得到中間體28，並在TBD的作用下進行環化反應得到中間體29，該化合物的構型通過X射線單晶衍射進行確定。29在LDMA/(TMSO)2/HMPA的作用下以91%的產率完成了(+)-kopsihainanine A的全合成工作。

圖4. (+)-kopsihainanine A的全合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——總結——

Brian M. Stoltz教授報道了以鈀催化DHPI衍生物的不對稱脫羧烯丙基烷基化反應作為關鍵步驟的(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的簡單高效不對稱全合成。(+)-limaspermidine以8步線性反應實現，總產率為25%；(+)-kopsihainanine A 以9步線性反應實現，總產率為28%。該策略同樣有望用於其他Kopsia家族生物鹼的全合成。

Enantioselective Catalysis Coupled with Stereodivergent Cyclization Strategies Enables Rapid Syntheses of (+)-Limaspermidine and (+)-Kopsihainanine A

Angew. Chem. Int. Ed.,2017, DOI: 10.1002/anie.201707304

導師介紹

Brian M. Stoltz

http://www.x-mol.com/university/faculty/471

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