高尿酸血症與惡性腫瘤的關係以及治療概述

最新 10-09

摘要

高尿酸血症是由於體內尿酸產物增加或排泄減少而引起的以少尿、無尿、尿毒症為臨床特徵的綜合征。近年來研究發現高尿酸血症與癌症的發生風險、複發、轉移及預後有關。其機制可能與尿酸相關的慢性炎症反應及腫瘤細胞黃嘌呤氧化還原酶水平降低有關。目前高尿酸血症的治療主要是抑制黃嘌呤氧化還原酶從而減少尿酸生成,但系統性抑制嘌呤氧化還原酶的不良反應受到越來越多關注。在相關癌症模型中進一步進行臨床前機制研究以尋求最佳的管理高尿酸血症的策略是很有必要的。

關鍵詞：高尿酸血症;癌症;黃嘌呤氧化還原酶

高尿酸血症(hyperuicemia)是尿酸代謝異常性疾病。正常人血清尿酸範圍一般為178~360μmol/L,男性及絕經後女性與絕經前女性相比其水平較高。高尿酸血症的血尿酸水平可達到700μmol/L或更高,並伴隨痛風及急性腎損傷的發生風險增加。最近越來越多的研究表明高尿酸水平或正常高值(310~330μmol/L)與急性腎損傷、慢性腎臟疾病、高血壓、心血管疾病及代謝綜合征有關。高尿酸血症作為代謝綜合征的一個組成成分,可增加大腸癌,乳腺癌,前列腺癌和其它癌症的發病風險。尿酸是一種全身性的抗氧化劑,但其促炎特徵被認為在癌症的發病機制中起重要作用。此外,肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征同樣與癌症增加、慢性炎症及高尿酸血症相關,提示尿酸在這些疾病和癌症發展之間發揮重要聯繫。本綜述將總結血尿酸水平與癌症發生風險、複發及死亡的關係,並討論尿酸促進癌症的機制以期望能夠發現管理癌症的新策略。

一、高尿酸血症與癌症的關係

高尿酸血症可預測腫瘤發生。Levine等經過超過11.5年的隨訪,校正大量混雜因素後發現,在女性腫瘤發生前的血尿酸水平與各部位癌症死亡率顯著相關。

日本的一項男性超過十年的前瞻性研究發現,血尿酸水平與前列腺癌的發病風險相關。同樣,一項關於瑞典男性代謝綜合徵人群的研究,發現前列腺癌發生率的增加與高尿酸血症及胰島素水平升高有關,血尿酸及胰島素水平均與預測前列腺癌風險的標誌物水平平行,二元回歸分析顯示血尿酸水平大於358μmol/L是前列腺癌的一個獨立的顯著的預測因素。一項研究表明痛風患者與非痛風對照組相比癌症發病率較高,尤其是泌尿系統癌症(前列腺,膀胱和腎癌)。

校正年齡後前列腺癌,膀胱癌和腎癌及全部癌症的標準化發病率分別為2.26(95%CI2.06~2. 49)、3.31(95%CI2.55~4.31)、3.14(95%CI2.12~4.64)和2.18(95%CI1.34~3.56),與對照組相比,痛風患者發生前列腺、膀胱和腎癌的累計風險比顯著增加[6]。血尿酸水平可預測腫瘤的發展和死亡。2項分別針對男性和女性的歐洲大樣本的研究證實,與正常血尿酸水平(4.6mg/dl)相比,基線高血尿酸水平(男性>6.71mg/dl,女性>5.41mg/dl)是癌症死亡的獨立危險因素(校正HR,P

在已經表現為終末期癌症的患者中,從診斷癌症起到死亡每周測量血尿酸水平,發現高尿酸水平(>7.2mg/dl)顯著獨立地預測生存時間的減少,揭示高尿酸水平對癌症死亡風險的有預報作用。在一項前瞻性18.5年隨訪的研究中,通過對基線及血尿酸水平精細分層發現,不同的血尿酸水平與癌症死亡率之間存在劑量依賴性關係,尿酸在高和非常低的水平均影響癌症死亡風險(J形劑量-反應曲線)。

總的來說,這些數據確定高血尿酸水平顯著及獨立地與各部位癌症發生率及癌症晚期患者死亡率相關。雖然高尿酸血症人群中觀察到的癌症發生率和癌症死亡率升高不支持尿酸的抗氧化作用在人群中起到抗腫瘤防禦的假說,Strasak等在低血尿酸人群中觀察到癌症增加,提示尿酸的保護性效應在人類正常水平時是最佳的。一項最新的研究表明,血清尿酸水平低於279.6μmol/L與大於279.6μmol/L相比,軟組織肉瘤的癌症相關死亡率較高,單變數分析發現,尿酸水平升高與軟組織肉瘤腫瘤特異性生存率增加有關(風險比HR0.44,95%CI0.26~0.77,P=0.004),此外多元分析仍然發現尿酸水平升高是腫瘤特異性生存提高的顯著因素(HR=0.42,95%CI0.23~0.75,P=0.003)[11]。此外,由於低血尿酸水平也可能反映營養不良,這些結果提示低血尿酸水平可能是癌症發生的哨兵標誌。

二、尿酸參與腫瘤發生、發展及預後的機制

1：慢性炎症反應:慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的基礎,而其炎癥狀態部分由尿酸的促炎特性介導。尿酸通過單鈉尿酸鹽(MSU)結晶或可溶性因子等兩種方式發揮促炎作用。最近一項研究表明MSU結晶可作為一種危險信號被Toll樣受體4識別進而促進白細胞產生促炎細胞因子。

另一方面,溶解的尿酸可進入細胞激活MAP激酶(p38和ERK),進一步激活NF-кB,誘導炎症介質如MCP-1和C反應蛋白的表達。這些效應由NADPH氧化酶誘導的細胞內氧化應激介導。體內研究進一步表明降尿酸治療可以改善實驗動物和慢性腎臟病患者的炎癥狀態。慢性炎症環境與癌症有關,而脂聯素、C反應蛋白和瘦素是慢性炎症環境的重要組成部分。

脂聯素:脂聯素是一種抗炎蛋白,其水平在肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征患者中降低[18]且其降低與各種癌症的發病風險增加相關。在肥胖兒童和代謝綜合征成年女性患者中,脂聯素水平與血尿酸水平呈負相關。小鼠代謝綜合征模型中,尿酸能夠降低血清脂聯素水平,表明在尿酸和脂聯素之間存在聯繫。循環脂聯素水平升高可以明顯改善乳腺癌發病風險和預後,且脂聯素治療可以減緩腫瘤細胞增殖及小鼠異種移植的乳腺癌細胞的腫瘤進展。

另一方面,低脂聯素水平與乳腺癌發病風險、複發和轉移有關。在脂聯素單倍劑量不足的轉基因小鼠中,使用小鼠乳房腫瘤病毒來源的多瘤病毒中期T抗原誘導來乳腺癌發生,發現脂聯素單倍劑量不足可以加劇乳腺癌的發生、侵蝕性和腫瘤發展。

另一組研究人員使用同樣的動物模型發現脂聯素單倍劑量不足使肺癌轉移率增加。目前的研究顯示,脂聯素通過抑制Wnt信號、Akt活性及腫瘤抑制基因LKB1發揮其在乳腺腫瘤細胞中的作用。此外,脂聯素的缺乏可促進PI3K/Akt的磷酸化和信號傳遞的過度活化從而導致的乳腺腫瘤細胞增殖。

綜合以上研究提示高血尿酸水平抑制循環脂聯素水平,進而增加腫瘤發生、腫瘤增大和轉移。 C反應蛋白:一項大型歐洲橫斷面研究表明,血尿酸濃度升高與循環內高水平促炎介質C反應蛋白及白細胞介素6 (IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)相關。C反應蛋白的水平與乳腺癌發病風險和癌症死亡率呈正相關,並在乳腺癌早期和晚期與血尿酸水平呈正相關。一項meta分析[28]的結果顯示,循環內的高敏C反應蛋白濃度與結直腸癌和結腸癌的風險存在正向但是微弱的聯繫。C反應蛋白與直腸、近端或遠端結腸癌同樣存在正相關但是更弱和(或)無統計學意義的關係。循環中C反應蛋白升高同樣增加肺癌、胃癌及腎細胞癌的發病風險。雖然C反應蛋白、血尿酸及癌症的發病風險之間存在聯繫,但是C反應蛋白本身可能並非是腫瘤發生的特異性因素。

儘管如此,研究表明C反應蛋白是腫瘤預後的一項重要生物學標誌,提示存在與血清尿酸水平升高有關的潛在炎症過程。瘦素:瘦素被認為是高尿酸血症、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病和相關疾病之間的重要環節。瘦素是肥胖基因(ob)的產物,其突變引起的功能喪失可導致顯著的肥胖及2型糖尿病。代謝綜合征患者血清瘦素、C反應蛋白、血尿酸水平呈直接相關,並與脂聯素水平呈負相關。一些證據顯示瘦素受體信號的的缺失引起高尿酸血症,尿酸的升高可能是瘦素水平升高的結果。瘦素可以使腎臟尿酸排泄受損並下調肝臟黃嘌呤氧化還原酶表達,因此,瘦素同時可以影響尿酸的產生和腎臟排泄從而導致高尿酸血症。這些結果提示在肥胖、代謝綜合征及2型糖尿病患者中血尿酸和癌症之前的另一種聯繫:通過瘦素調節尿酸水平。

越來越多證據表明瘦素與脂聯素之比是肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的敏感指標,且瘦素比脂聯素是腫瘤發生和/或癌變的重要臨床決定因素,瘦素水平的增高與癌症風險增加及預後不良有關。瘦素水平在乳腺癌患者中增加,且可明顯促進乳腺癌生長[39],但其腫瘤誘發的機制仍是不確定的。 2.尿酸轉運和癌症:針對高尿酸血症的全基因組關聯研究(GWAS)顯示ABCG2與高尿酸血症及痛風密切相關。功能分析證實了ABCG2在正常生理情況下參與尿酸排泄。這些研究識別了幾種功能性參與尿酸排泄的ABCG2相關單核苷酸多態性(SNP)。其中,SNPrs2231142產生的C421ADNA突變引起Q141K氨基酸置換。Q141K既降低ABCG2表達又可阻止尿酸排泄,這是在白人、黑人、日本人和中國人群中引起痛風和高尿酸血症常見的一種SNP。對未經治療的患者人群的C421A多態性的前瞻性研究表明,非乳頭狀腎細胞癌的發生風險顯著增加[41]和瀰漫性大B細胞淋巴瘤[42]的預後不佳的風險增加。這些數據支持高尿酸血症可作為癌症的發病率和死亡率的重要危險因素,強調在不同的癌症進行更廣泛的尿酸轉運蛋白的分析的重要性。

這些數據表明細胞內和細胞外的尿酸能夠共同促進腫瘤向高度侵襲性癌轉化,細胞內尿酸增加引起的炎症應激可能促進其轉化,而升高的細胞外尿酸可進一步刺激腫瘤細胞的增殖、轉移和存活而導致高度侵略性癌症的發生。 3.腫瘤細胞黃嘌呤氧化還原酶(XOR):腫瘤細胞中XOR降低或缺乏的現象在人乳腺癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌及大鼠肝細胞癌中均有發現。對人乳腺癌,胃癌,結腸直腸癌,卵巢癌和肺癌來說,XOR的活性降低與較差的臨床預後和不利的結果(存活率降低)相關。XOR的低表達也與低分化乳腺癌,胃癌,大腸癌相關,並有超過二倍的遠處轉移的風險。雖然降低嘌呤分解代謝和增加補救途徑的酶的活性將有利於腫瘤細胞的生長,在高侵略性腫瘤細胞中觀察到的XOR活性的降低在促進腫瘤發生和轉移的同時,可能對癌細胞分化發揮意想不到的效果。體外實驗表明低水平的XOR通過促進環氧化酶2(COX-2)、基質金屬蛋白酶1(MMP-1)的分泌增加乳腺癌細胞的侵襲性,這可能提示XOR對乳腺癌細胞分化有影響。XOR的活化可以調節抑制分化蛋白1(Id1)的表達。

高水平的Id1與高侵蝕性和轉移性的乳腺癌相關,而通過上皮細胞XOR抑制Id1被認為能夠降低乳腺癌的侵蝕性和(或)轉移。此外,在體外乳腺癌細胞XOR表達的缺乏可刺激Id1水平增加進而增加乳腺癌細胞侵蝕性。值得注意的是,已發現上皮細胞XOR調節COX-2,MMP-1和Id1等3種介導乳腺癌侵襲性和轉移的關鍵基因,這與低水平XOR表達的腫瘤具有較高的臨床複發和轉移率一致。這些數據表明通過全身用藥抑制XOR來降低血尿酸水平可能由於抑制腫瘤細胞XOR而加劇腫瘤發生和轉移。總的來說,這些結果提示了一種可能的機制,腫瘤細胞XOR的下調與高尿酸血症及瘦素水平升高一起促進腫瘤細胞增殖、轉移及存活。

三、腫瘤伴高尿酸血症的治療

多年前人們已經意識到全身性長期抑制XOR的明顯不良反應。長期抑制XOR的問題包括腹瀉、腎功能減退、白細胞減少症、過敏反應、血管炎,並通過還原亞硝酸鹽加重血管損傷。對基因型為HLA-B58陽性的人群而言,別嘌醇過敏綜合征的發生頻率可以通過避免別嘌呤醇的給葯而顯著降低,但它是一種高死亡率的嚴重綜合症。全身性藥物抑制腫瘤細胞XOR理論上可能加劇腫瘤發生、轉移和死亡率。拉布立酶,一種重組尿酸氧化酶,於2002年及2009年獲得美國食品和藥物管理局批准分別用於兒童及成人。拉布立酶目前是高風險腫瘤溶解綜合征患者的標準用藥,能顯著迅速地降低血漿尿酸水平但同時可能有嚴重的後果,如需要腎臟替代治療或死亡。這些不必要的不良反應突出了加強臨床前機制研究,探索相關癌症模型的高尿酸血症管理方法的迫切需求。

四、總結與展望

綜上所述,眾多流行病學資料表明高尿酸血症與惡性腫瘤的發生、發展和預後相關,其機制與血尿酸相關的脂聯素、C反應蛋白及瘦素等構成的慢性炎症環境及腫瘤細胞XOR降低有關。目前的高尿酸血症的治療主要是系統性抑制XOR,但其不良反應已經受到了越來越多關注,且抑制腫瘤細胞XOR有可能促進癌症發生和轉移。因此,針對單純高尿酸血症及癌症相關高尿酸血症的機制的進一步研究,並探索控制高尿酸血症的最優策略仍然是非常必要的。

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「速清酸」是漢康龍騰公司首推治療高尿酸、痛風和高血脂獨家秘制產品，速清酸採用獨家植物酶工藝在蔬果茶中提取植物營養素，經過UHT高溫瞬間殺菌，破壁細度500目，製成三高，痛風群體更易吸收，每天都需要的速清酸，少飲保健，多飲治病。

品牌故事

漢康龍騰生物科技有限公司董事長蔡景煌是「速清酸」秘方的持有人。1964年2月出生於泉州醫藥世家，其祖父蔡祖萬系泉州名醫，一生濟世救人，為泉州人所讚揚。

1982年以優異成績考入大連海事大學輪機管理學院。並於1986年從大連海事大學輪機管理學院畢業，同年被國家分配至廣州海運局工作。

身處醫藥世家，蔡景煌自小便立志繼承祖父蔡祖萬行醫濟世救人意願。在大連海事大學學習期間就開始接觸海洋生物提取技術，而在廣州海運局工作期間，蔡景煌深刻的意識到夢想是需要資金的，於是他於1989年下海經商創辦鴻隆耐火材料廠，賺取人生的第一桶金。

1996年蔡景煌在翻新古厝時偶然得到祖上蔡慶角所創醫治痛風秘方，此秘方乃乾隆盛世時，百官因盛行大吃大喝，使其肥胖痛風之流橫行朝堂內外。乾隆皇帝甚為苦惱，命宮醫蔡慶角治之，蔡慶角將千斤蔬菜，水果，茶葉大鍋燉爛棄渣後再分百碗湯給眾官飲，假以時日，眾官痛風肥胖日漸消之，俗稱「速清酸」。藉此秘方，蔡景煌於同年創辦福建歲金生物科技有限公司。

然蔡景煌是精益求精的，時隔百年，秘方雖在，仍有不足，所以在千禧年便移居新加坡去從事海洋提取技術專業領域的研究，日復一日，年復一年，慢慢的小有成就也得到了行業內外的認可。

但蔡景煌是不會滿足的，2008年又與德國科研團隊利用海洋提取技術提取蔬果營養素，並在中和尿酸領域有了新的技術突破，於是2009年蔡景煌便趕赴德國就此技術繼續深造生物工程。

2010年，蔡景煌引進德國百康植物酶活性提取技術及其設備，創辦喜康來茶葉有限公司，希望用中國歷史悠久的茶文化配上現代的高科技傳播並帶給全民健康體驗。

2017年，蔡景煌聯合多股資金對原來的公司進行重組，並創建了福建漢康龍騰生物科技有限公司，以更強，更快，更有力的方式去貫徹自己的信念，為世人的健康構築一處有效的屏障。

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1：為防止尿酸快速下降而誘發痛風，患者最初5天素食，早晚各5g，多飲水，

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3：尿酸值正常後，患者只需在吃葷時據個人痛風程度及魚肉量喝5-20g，以清除每餐吃葷產生的尿酸和脂肪。

二、痛風發作期禁飲速清酸，否則排酸會在結晶點再結晶而延長痛風發作期或使痛風發作位置轉移。

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