癌症治療失敗的關鍵「細胞睡眠」

導讀：亞利桑那大學(University of Arizona)和匹茲堡大學(University of Pittsburgh)的科學家進行的一項研究，癌症複發的關鍵可能是靶向休眠或非活動的癌細胞，這些細胞對化療和其他治療具有抗性。結果在Cell Reports雜誌上發表。

細胞可以進入一種叫做靜止的睡眠狀態，在這種狀態下，它們停止生長和分裂。正如睡眠可以是深的或淺的，細胞的靜止也會有不同的深度。改變這個深度可以使細胞「蘇醒」並重新開始分裂變。

因為癌症治療的目標細胞是清醒的且積極分裂的癌細胞，靜止的癌細胞經常逃避治療。轉移細胞——那些已經離開原發腫瘤部位並擴散到遠處器官的細胞，尤其擅長通過進入靜止期來逃避治療。在癌症治療結束後，這些細胞最終可能會醒過來並開始分裂，通常是非常活躍的，最終導致癌症複發。

UA癌症中心的姚廣博士，UA分子和細胞生物學助理教授，他的實驗室研究了使用遺傳「調光開關」來調節正常細胞和腫瘤細胞的休眠的方法。這種策略可能是靶向轉移性腫瘤的關鍵。

據姚博士介紹，這項研究可能會「使癌細胞睡眠更淺，使其不能在治療中隱藏起來」。從睡眠中激發並開始繁殖的休眠癌細胞將再次易受化學療法的攻擊。

另外，學習如何調節癌細胞的休眠可能會讓科學家們將目標轉向另一個方向。在癌細胞中誘發深度睡眠可以防止他們醒來導致癌症複發。

此前的研究確定了稱為視網膜母細胞瘤(Rb)-E2F的基因網路，其在正常細胞分裂和靜止中起關鍵作用。Rb-E2F基因網路的破壞常常導致不受控制的細胞分裂和癌症形成。

姚博士的實驗室構建了一個計算機模型來模擬在Rb-E2F網路中改變不同基因的表達對細胞靜止的深度的影響。計算機模型做出了預測，研究人員隨後能夠在老鼠細胞模型中進行測試。他們增加了活細胞中各種靶基因的表達，並觀察到靜止深度的變化，反映了細胞從「睡眠」中容易被喚醒的程度。

A：E2F開關閾值在計算機模擬的光系統中細胞因子敏感曲線；B：E2F開關閾值的調製器（圖片來源：Cell Report）

模型中並不是所有的基因都會影響到相同程度的靜止深度。「Rb-E2F的不同組成部分可以通過實驗改變，以改變不同層次的靜止深度，比如調整調光開關，」姚博士說。例如，網路中的一個基因(Myc)的高表達降低了微小增量的平靜深度，而另一種基因(Cyclin D)的高表達降低了更大的顫動的深度，使它更容易從靜止的「睡眠」中喚醒細胞。

「了解這種『調光開關』機制的好處在於，我們可以更精確地調整細胞的休眠水平，這樣我們就可以專門針對處於休眠狀態的癌細胞，它們的靜止狀態可能比正常細胞更不穩定。」姚博士說。

姚實驗室是研究靜止深度控制的前沿。今年早些時候，在《自然通訊》(Nature Communications)發表的一篇文章中，該實驗室證明了先前的細胞生長會影響靜止細胞中的Rb-E2F開關，從而導致靜態深度的變化。在Oncotarget的另一份報告中，他們發現了從蘑菇中提取的天然化合物，可以減少休眠癌細胞的靜止深度，使其對化療藥物敏感。

在未來的研究中，姚博士補充說:「我們正在研究Rb-E2F開關如何與其他靜止的調控通路相互作用，以在不同的條件下控制不同細胞類型的靜止深度，這可能有助於未來的治療方法，對抗潛伏的癌細胞。」

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