科學家培育出更加逼真的類大腦：直徑4毫米微型球狀

據國外媒體報道，從醫生能夠將腫瘤從病人體內移除、並在培養皿內進行研究的那一刻起，腫瘤學便發生了翻天覆地的變化。而斯坦福大學的神經科學家塞吉厄·帕斯卡（Sergiu Pasca）希望精神病學領域也能經歷如此巨大的轉變。但與癌症相比，研究人腦帶來的挑戰更大。由於大腦科學家不能像醫生解剖腫瘤那樣、從健康人的大腦皮層下切下一塊組織，他們必須發揮創造力、另闢蹊徑。

圖為顯微鏡下的迷你大腦染色切片，可以看出神經元（藍色）和起支持作用的星形膠質細胞（紅色）。

斯坦福實驗室中培育的迷你大腦就像直徑僅有幾毫米的小圓球。

帕斯卡和其他研究人員一起，致力於用幹細胞培育直徑約4毫米的微型球狀人腦。利用合適的化學物質進行刺激，它們可發育成神經元及其它類型的細胞，過了數周、乃至數月之後，便可形成類似真實大腦區域的組織架構。（這裡我們必須進行量化，因為這些組織缺少血管和免疫細胞等關鍵組件。）研究人員相信，這種組織工程技術將使基礎大腦研究、疾病建模和個人定製藥物等領域發生巨變。

過去五年來，科學家培育的「迷你大腦」逐漸變得越來越逼真。例如，Quanta雜誌本月初曾報導過一種組合前腦迴路的新方法，使中間神經元可以像在真實人腦中一樣、從一個腦區轉移到另一個腦區。

但到目前為止，大多數試圖模擬真實大腦的培育工作均著眼於大腦發育初期。而越來越多的證據顯示，自閉症和精神分裂症等神經發育障礙出現得要更晚一些，如妊娠二期和三期，甚至可能發生在出生之後。在如此長的時間段中，即使從亞細胞層面來看，大腦的組成也可能出現了巨大變化。這樣看來，對模擬早期胚胎大腦的研究似乎價值有限。

但從近期發表在期刊《神經元》（Neuron》上的一篇研究來看，帕斯卡和他的團隊也許找到了突破該障礙的方法——大大延長迷你大腦的存活時間。他們培育的類大腦已經存活了近兩年，這是有史以來存活時間最長的人體細胞培育物。（帕斯卡在一次採訪中補充道，部分類大腦甚至存活到了現在，壽命已達850多天。）為證明這些迷你大腦的價值，科學家將注意力放在了一種特殊的腦細胞的培育上。由於發育過慢、且難以研究，此前這類細胞曾一直被科學家忽視。

星形膠質細胞（Astrocytes）是一種體積較大、形狀類似星形的非神經細胞，大部分大腦白質和大量灰質神經元均由它構成。直到不久前，科學家才開始意識到星形膠質細胞的重要作用：它們可幫助神經元形成突觸，並在不需要的時候予以「修剪」；它們可與血管建立聯繫，還能察覺到腦部的損傷。但此類細胞也與硬化症（ALS）等神經退化疾病有關，科學家懷疑它們會加劇神經發育失常。

幾年前，帕斯卡和斯坦福的同事本·巴瑞斯（Ben Barres）聯手，希望通過類器官研究星形膠質細胞的發育過程。巴瑞斯的實驗室已經對星形膠質細胞和其它白質細胞研究了多年時間，但巴瑞斯直到最近才發現，胚胎大腦中的星形膠質細胞與出生後嬰兒大腦中的該細胞形狀與基因表達存在很大區別。通過延長類器官的生長時間，帕斯卡和巴瑞斯得以判斷存活時間更久的迷你大腦是否符合真正大腦的發育規律、產生更多成熟的星形膠質細胞。

結果顯示，兩者十分相似。在類器官發育的前五個月，星形膠質細胞非常活躍，增殖迅速，同時對神經元之間的突觸連接進行「修剪」，就像在子宮內發育的胎兒一樣。但在九個月後，類大腦中的星形膠質細胞達到了更加成熟的狀態，接近巴瑞斯在出生後嬰兒大腦細胞中觀察到的狀態。它們開始呈現不同的基因表達，且大多數活動朝著支持性功能轉移，如增強鄰近神經元中的鈣信號、以促進其發育成熟等。

「神經元很簡單，我們可以用人體幹細胞培育出無數的神經元。但星形膠質細胞更為複雜。」加州大學聖地亞哥分校教授艾利森·莫特利（Alysson Muotri）指出，「在此次研究之前，我們從不知如果等待夠長時間，就能培育出成熟的星形膠質細胞。」

該團隊取得的結果為研究人腦發育過程提供了新的機遇。賓州州立大學佩雷爾曼醫學院的神經科學家Guo-li Ming指出，這些類大腦不僅可作為模型、用來研究星形膠質細胞的成熟過程，還能用來分析涉及神經元和星形膠質細胞兩者的疾病。

為實現這一目標，帕斯卡和同事們正在努力加快類細胞的成熟速度，因為難以長時間保證細胞培育物不受污染。對於疾病建模而言，目前的成熟速度也缺乏實際價值，尤其是在為反映某位病人的具體病症、希望操縱基因表達的情況下。科學家希望利用樣本細胞直接培育出相應的類器官，就像腫瘤學家分析腫瘤的做法一樣。不過，雖然仍有許多改進空間，帕斯卡對類器官的未來倍感興奮，因為這是一種非侵入式、量體裁衣的治療手段，或對神經醫學起到重要作用。「如今我們可以開始研究胎兒發育過程中有哪些異常情況會導致精神障礙疾病了。」他說道。

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